我国目前一线抗HIV治疗方案的疗效与不良反应

王江蓉 沈银忠 孙建军 郑毓芳 张仁芳 刘 莉 江雪燕 齐唐凯 卢洪洲

自1981年首次报告获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS，简称艾滋病)以来，艾滋病在全球迅速蔓延，已经变成了人类前所未有的最具毁灭性的疾病。随着我国“四免一关怀政策”的落实，很多符合抗病毒治疗条件的HIV感染者都接受了免费高效抗反转录病毒治疗(high active antiretroviral therapy，HAART)。齐多夫定(AZT)+拉米夫定(3TC)+施多宁(EFV)与司他夫定(D4T)+拉米夫定(3TC)+施多宁(EFV)是目前国内常用的HAART一线治疗用药方案，两组方案的临床疗效均稳定可靠，但其之间的疗效是否存在差异，不良反应发生率有无差别，目前国内尚无相关文献报道［1］。现回顾笔者所在中心接受抗病毒患者治疗数据，就这两方案的疗效及安全性进行分析，为临床更好制定抗病毒治疗方案提供依据。

对象与方法

1.研究对象:2005年9月～2010年4月在上海市公共卫生临床中心就诊并接受抗病毒的HIV感染者362例(其血液标本均在本科室检测)，均符合美国CDC 1993年颁布的HIV/AIDS诊断标准，并采用AZT或D4T+3TC+EFV进行HAART治疗的患者。所用药物为国家卫生部提供的AIDS免费治疗药物，用药剂量按照《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》进行。

2.方法:(1)治疗和观察:在确定入选病例后，收集患者年龄、性别、治疗方案调整以及基线时CD4值，然后根据时间顺序记录患者用药6、12、24和36个月时的CD4值以及不良反应情况(血脂、血糖、脂肪重新分布、末梢神经炎等情况)。(2)免疫学有效的定义:在HAART后3个月，CD4+T淋巴细胞数与治疗前相比增加了30%或在治疗后1年CD4+T淋巴细胞数增长100/μl，提示治疗有效。(3)高血糖定义:空腹血糖＞7mmol/L。(4)高三酰甘油的定义:血三酰甘油 ＞1.8mmol/L。(5)治疗有效率:为得到免疫学有效的患者在所有患者中所占比率。

3.统计学方法:应用SPSS11.5版统计软件包对收集的数据进行成组秩和检验、两样本率的卡方检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1.一般情况:基于齐多夫定方案的患者入选了231人，基于司他夫定方案患者入选131人，其具体情况见表1。

表1 入组患者性别构成、年龄、CD4测值以及死亡失访患者比例［n(%)］

2.两治疗组对免疫功能的影响:两组患者在治疗前及治疗后每半年随访CD4+T淋巴细胞，具体情况见表2。齐多夫定组有178人完成了1年的随访，司他夫定组有113人完成了1年的随访。尽管两组治疗前CD4+T淋巴数值的均值差异具有统计学意义，但经过治疗两组CD4+T淋巴细胞均值、升幅、治疗有效率上差异并不显著。

表2 两治疗组免疫重建效果比较

3.换药情况:在齐多夫定组231例患者长期随访中，有42例发生了换药，其中治疗3个月内换药的31例，3～6个月换药的4例，6～12个月换药3例，2年以后换药4例。2年以内换药原因除2例因消化道症状不能耐受换药外，余均为骨髓抑制;2年以上换药原因均为耐药。长期随访患者发生换药情况详见表3。未见用齐多夫定1年后出现因骨髓抑制而换药情况。齐多夫定组未见患者发生末梢神经炎。齐多夫定组基线时有31.4%的患者存在高甘油三酯血症，治疗6、12、24个月时分别达47.8%，54.3%，57.6%，但无患者因此而换药。

司他夫定组131例患者长期随访中，有44例发生了换药，其中治疗1年内换药11例，1～2年换药8例，2～3年换药14例，3～4年5例，4～5年3例，5年以上换药3例。2年内换药的主要原因为末梢神经炎;2年以上患者中3例因耐药换药，其余均为高三酰甘油血症和脂肪重新分布换药。司他夫定组未见患者发生骨髓抑制。司他夫定组基线时有26.5%的患者存在高三酰甘油血症，治疗6、12、24个月时分别达49.5%、68.8%、75.3%，18例患者因此而换药。

表3 治疗疗程与换药的关系

4.血糖升高情况:两组患者随治疗时间延长，出现血糖升高，具体见表4。虽然两组在治疗前，治疗后6、12、24、36、48 个月血糖升高患者比率无统计学差异(P＞0.1)，但每组治疗前与治疗后比血糖升高的比率存在统计学差异(P＜0.05)。说明抗病毒治疗会升高患者的血糖。

表4 两组治疗后血糖升高情况

5.血三酰甘油升高情况:由于抗病毒药物均会对脂代谢产生影响，随着抗病毒治疗时间延长，高血三酰甘油血症亦增多，两组发生情况见表5。两组在治疗前均有一定患者存在高血三酰甘油的情况，齐多夫定组为31.4%，司他夫定组为26.5%，到治疗第4年齐多夫定组达61.1%，司他夫定组达76.5%，两组间差异无统计学意义(P＞0.1)。

表5 血三酰甘油升高率

讨 论

在目前我国抗艾滋病病毒治疗用药中，对于初始接受抗HIV治疗人群，齐多夫定、拉米夫定、依非韦伦方案和司它夫定、拉米夫定、依非韦伦方案是两个常用治疗组合［1］。两者均有可靠的临床抗病毒治疗效果，且有相应的临床不良反应发生率。就本次研究而言，齐多夫定治疗组和司它夫定治疗组在治疗用药后6、12个月检测CD4淋巴细胞测值时提示免疫学治疗有效率相当。两组治疗用药均可有效延缓病情进展，促使患者免疫重建。在临床初始治疗患者选择抗病毒治疗方案上，两组可预期治疗有效率相当。

接受抗反转录病毒治疗的70%HIV感染患者发生心血管疾病，与高血脂有关。高血脂的特征包括高水平三酰甘油、低水平的高密度脂蛋白(HDL)、高水平的低密度脂蛋白(LDL)［2］。胰岛素抵抗与HIV感染相关，即使未接受PIs治疗，可能因HIV直接影响胰腺β细胞功能和胰岛素的分泌。Polsky等［3］研究发现HIV感染与抗病毒治疗均会增加高血糖的风险。Calzal等［4］报道抗病毒治疗后患者发生糖尿病的比例为4.5%，发生代谢综合征比例为9.1%。在不良反应方面我们观察到患者服用司它夫定的治疗方案用药相比服用齐多夫定治疗组患者，在发生三酰甘油升高和血糖水平升高方面，并没有显著差异。已有研究指出，司他夫定可抑制人体线粒体DNA聚合酶合成，进而影响脂肪代谢［6］。因而一般研究认为基于司他夫定治疗组患者发生脂肪代谢异常率要高于齐多夫定［7～9］。但亦有研究认为，使用 HAART的患者发生脂肪代谢异常的诱发因素主要为长期使用抗反转录病毒药物、年龄以及HIV复制水平和人种因素，与治疗使用齐多夫定、司他夫定的相关性不明显［9］。这也可能是本研究没有发现基于齐多夫定和司他夫定治疗组间脂肪代谢异常发生率差异的原因之一。

另外，本研究中，未能登记患者是否合并使用降脂药物之情况，因此本研究结果也可能因为患者合并使用纠正脂肪代谢异常药物，以致两个治疗组间未能发现脂肪代谢异常发生率显著异常。本研究观察到在齐多夫定组231例患者长期随访中，有42例发生了换药，其换药主要原因为骨髓抑制。而司他夫定组未见骨髓抑制，说明司他夫定可用于有血液系统疾病的患者。本研究观察到脂肪代谢异常发生率高，是司他夫定换药的主要原因。齐多夫定对三酰甘油也有影响，随着治疗时间延长，高三酰甘油症患者病人比率逐年增加，但发生率无司他夫定组高。虽然两组治疗患者发生血糖和三酰甘油升高等不良反应无差异，但是基于D4T治疗方案用药2年以上因药物不良反应而换药的比例显著增高，在临床上应注意监测。

1 张福杰.国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册［DB/OL］.http://www.chinaids.org.cn/n16/n1657/n32880.files/n32881.pdf，20110707

2 Lucas GM，Chaisson RE，Moore RD.Highly active antiretroviral therapy in a large urban clinic:risk factors for virologic failure and adverse drug reactions［J］.An Intern Med，1999，131(2):81-87

3 Polsky S，Floris-Moore M，Schoenbaum EE，et al.Incident hyperglycaemia among older adults with or at-risk for HIV infection［J］.Antivir Ther，2011，16(2):181-188

4 Calza L，Masetti G，Piergentili B，et al.Prevalence of diabetes mellitus，hyperinsulinaemia and metabolic syndrome among 755 adult patients with HIV-1 infection［J］.Int J STD AIDS，2011，22(1):43-45

5 van der Valk M，Casula M，Weverlingz GJ，et al.Prevalence of lipoatrophy and mitochondrial DNA content of blood and subcutaneous fat in HIV-1-infected patients randomly allocated to zidovudineor stavudine-based therapy［J］.Antivir Ther，2004，9(3):385-393

6 Mallal SA，John M，Moore CB，et al.Contribution of nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors to subcutaneous fat wasting in patients with HIV infection［J］.AIDS，2000，14(10):1309-1316

7 Martínez E，Mocroft A，García-Viejo MA，et al.Risk of lipodystrophy in HIV-1-infected patients treated with protease inhibitors:a prospective cohort study［J］.Lancet，2001，357(9256):592-598

8 Heath KV，Hogg RS，Chan KJ，et al.Lipodystrophy-associated morphological，cholesterol and triglyceride abnormalities in a population-based HIV/AIDS treatment database［J］.AIDS，2001，26(2):231-239

9 Bogner JR，Vielhauer V，Beckmann RA，et al.Stavudine versus zidovudine and the development of lipodystrophy［J］.JAIDS，2001，27(3):237-244