坎地沙坦酯片的处方工艺研究

2012-04-17包汝泼

中国药业 2012年22期

包汝泼，左锋，陈诚

(浙江省宁波市天衡制药有限公司，浙江宁波 315201)

坎地沙坦酯是一种新型血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂，可以选择性地阻断AngⅡ在人体组织中的作用，具有良好的降压效果，并对心衰也有明显治疗作用，目前在抗高血压市场上应用较广[1-2]。本试验采用原研厂家产品为参比制剂，通过筛选不同处方，考察不同制备工艺参数对杂质及溶出特性的影响，以获得质量稳定的产品。

1 仪器和试药

Agilent 1200型高效液相色谱仪(美国安捷伦公司);GL-5C型全自动干法制粒机(浙江明天机械有限公司);ZPS008型旋转压片机(上海天祥健台制药机械有限公司);GKZ快速整粒机(宁波市华拳机械有限公司);YPD-200C型片剂硬度仪(上海黄海药检仪器有限公司);RCZ-8M溶出试验仪(天津天大天发科技有限公司)和激光粒度仪(英国Malvern公司)。坎地沙坦酯及有关物质A，B，E(宁波市天衡制药有限公司);参比制剂必洛斯(天津武田药品有限公司，批号为020B);乳糖(荷兰DMV国际有限公司);玉米淀粉(法国罗盖特公司);硬脂酸镁(安徽山河辅料有限公司);羧甲基纤维素钙(日本五德药业);聚乙二醇(PEG6000，三洋化成工业株式会社);柠檬酸三乙酯(蚌埠丰原医药科技发展有限公司);甘油(浙江万联药业有限公司);微晶纤维素PH-101(日本旭化成株式会社);乙腈等试剂为色谱纯。

2 方法与结果

2．1 含量及有关物质测定方法[3]

色谱条件:色谱柱为diamonsil ODS柱(250 mm×4.6 mm，5 μm);以乙腈-水-乙酸(57∶43∶1)为流动相A，以乙腈-水-乙酸(90∶10∶1)为流动相B，流动相梯度洗脱程序见表1;检测波长254 nm;流速1.0 mL/min;柱温30℃;进样量10 μL;理论板数按主峰计不低于2 000，主峰与相邻杂质峰的分离度大于1.5。上述色谱条件下，各辅料对主峰检测无干扰，主峰峰形良好，保留时间约为19.8 min。主药质量浓度在5.0～200.0 μg/mL范围内与峰面积线性关系良好，日间和日内RSD均小于0.5%，回收率为98.3%～100.2%。

表1 梯度洗脱条件

样品溶液制备与测定:精密称取坎地沙坦酯和杂质对照品各25 mg，置于50 mL容量瓶中，加入乙腈适量试溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1 mL，置100 mL容量瓶中，加入乙腈-水(3∶2)稀释至刻度作为对照品溶液。另精密称取坎地沙坦酯片细粉适量(约相当于坎地沙坦西酯10.0 mg)，置于100 mL容量瓶中，加入乙腈-水(3∶2)适量，超声处理 10 min，并稀释至刻度，摇匀，12 000 r/min转速离心10 min，取上清液作为供试品溶液，精密量取对照品溶液和供试品溶液10 μL，分别注入液相色谱仪。

2．2 溶出曲线测定及相似因子f2计算[4]

参考美国食品和药物管理局溶出数据库，用桨法进行溶出曲线测定，具体试验条件，溶出介质为0.35%吐温20的0.05 mol/L磷酸盐缓冲液(pH=6.8)，体积为900 mL，温度为(37±0.5)℃，转速为 50 r/min。分别在 5，10，15，20，30，45 min 时取样，样品溶液经过0.45 μm微孔滤膜过滤，移取一定体积，采用高效液相色谱法测定药物的浓度，计算出药物的溶出度。采用美国食品和药物管理局推荐的相似因子f2比较自研制剂和参比制剂溶出曲线的匹配程度。相似因子f2计算公式，f2=50×log｛[1+1/n×Σ(Rt-Tt)2]-1/2×100｝。其中Rt和Tt分别表示自研制剂与参比制剂在第n个取样点时的平均累积溶出度，f2大于50，可认为是溶出匹配，f2越大，匹配程度越好。

2．3 处方筛选

根据预试验发现坎地沙坦酯本身不稳定，在压片和贮藏过程中会分解，造成杂质易升高，添加一些低熔点的油性物质有助于其稳定，本试验选择3种油性物质组成不同处方，具体处方见表2。按表2称取相应的原辅料，将油性物质先与坎地沙坦酯及部分乳糖混匀，过45目筛，再与除羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的其他辅料混匀，用干法制粒机制粒，过30目筛整粒，外加羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁混合，压片，将片剂分别用铝袋包装后放置在高温高湿条件[60℃，RH(90 ±5)%]下，于 0，5，10 d 取样，按 2.1 项下检测含量及有关物质，统计含量及总杂的变化，结果见表3。从表3可见，相对不加油性物质的处方4，PEG6000、柠檬酸三乙酯和甘油的加入可提高坎地沙坦酯的稳定性，其中含PEG6000的处方在高温、高湿条件下有关物质增幅最低，含量没有明显下降，与原研参比制剂稳定性相似。因此，以下处方采用含PEG6000的处方。

表2 处方组成

表3 影响因素条件下含量及杂质变化(%)

2．4 处方工艺优化

在预试验时，发现羧甲基纤维素钙单片用量、原料粒径和片剂硬度对溶出影响比较大，原料粒径系采用Malvern scirocco 2000型激光子粒度仪检测所得。采用L9(34)正交设计法进行试验，考察因素及水平设置见表4，片剂处方以2.3项下的处方1为基础，因羧甲基纤维素钙用量调整导致片重不足时以乳糖填充，采用2.3项下工艺，制成片剂后按2.2项下测定溶出曲线并计算f2值。结果见表5和表6。从表6可知，因素A与因素B对片剂的溶出特性有显著的影响，主要原因是坎地沙坦酯在水及缓冲液中溶解度比较低，原料粒径及崩解剂用量的变化对药物崩解溶出影响比较敏感，考虑到原料粒径是一范围，根据补充试验发现原料粒径在1 μm≤D(V，0.9)≤15 μm之间对溶出曲线相似因子f2影响不明显。综合表5、表6得出最终确定最佳处方工艺参数，即原料粒径在1 μm≤D(V，0.9)≤15 μm之间，羧甲基纤维素钙单片用量为6 mg，片剂硬度为50 N。

2．5 验证试验

按2.4项下筛选出的最佳处方工艺制备3批坎地沙坦酯片(批号分别为111201，111202，111203)，测定3批样品的溶出曲线，结果见表7，根据f2计算原则取小于30 min的5个点的累积溶出度计算f2值，与参比制剂比较，3批自研片的f2值分别为64，62，78，根据相似性判定，自研片和参比制剂的溶出行为一致。