抗胆碱能药物防治急性肺损伤研究进展

牟 敏，吴刚明，孙广运

(泸州医学院附属医院麻醉科，四川 泸州 646000)

急性肺损伤(Acute lung injury，ALI)是指机体在各种直接或间接致伤因素(如严重感染、休克、误吸、创伤等)作用下，引起的以肺泡—毛细血管膜通透性增加为特征的肺部炎症综合征，其发病急而凶险，严重时可以发展为急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distress syndrome，ARDS)[1]。目前，关于 ALI的研究仍是医学界一大热点，虽取得了一定的成绩，但仍然没有有效的治疗手段，ALI和ARDS的病死率仍居高不下(40%～60%)[2]。因此，进一步探索和深入研究ALI/ARDS的发病机制和病理生理，积极寻求有效的预防和治疗手段具有非常重要的意义。近年来，随着细胞学和分子学的发展，研究发现人体内广泛分布着神经性乙酰胆碱系统和非神经性乙酰胆碱系统(Non-neuronal acetylcholine system,NNAs)，各自发挥不同的重要的生物学、生理学、病理学以及药理学的作用[3]。目前，在临床上，应用抗胆碱能药物作为ALI/ARDS治疗的辅助手段之一，已取得了一些较好的成绩，研究表明[4]，抗胆碱能药可有效抑制中性粒细胞(PMN)等效应细胞的活化，减少炎性因子(IL-1 IL-6 IL-8等)的释放，减轻多种原因引起的急性肺损伤。本文主要就近年来抗胆碱能药在治疗急性肺损伤中的进展做一综述。

1 急性肺损伤的发病机制

ALI/ARDS这一概念于1967年首次提出[5]，以进行性的呼吸困难和顽固性低氧血症为主要病理特征，并伴有弥散性肺泡——毛细血管膜通透性增加。ALI/ARDS病情危重、发病急、致病环节多而复杂，是严重危害人类生命健康的疾患之一，关于其发病机制目前仍然不十分明确。以往的研究认为[6]，缺血/再灌注损伤生成的大量氧自由基及其脂质过氧化作用在ALI/ARDS的发生发展过程中起到了重要的作用；近年来，越来越多的研究证明，炎症介质及其介导的过度炎症反应是导致ALI/ARDS的主要因素。

1.1 急性肺损伤与内毒素 内毒素是ALI/ARDS重要致病因子，其化学成分脂多糖(LPS)与其受体结合后，可以激活致炎细胞因子系统而介导机体过度炎症反应，引起急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征[7]。秦开秀等[8]研究发现，小鼠腹腔注射脂多糖后，肺组织中的IL-8、TNF-a等炎性介质均明显升高，也有研究证实，血中LPS水平的高低可以决定ARDS发生的危险性。

1.2 急性肺损伤与炎性介质 在本质上，ALI是发生在肺内的一种过度性、失控性的炎症反应，主要表现为多种炎性细胞的激活，多种炎性介质的释放，共同形成的级联放大瀑布样的炎性反应，导致急性弥漫性肺损伤。其中，中性粒细胞(Polymorphonuclear neutrophil，PMN)、核因子-KB(NF-KB)、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-a等在肺损伤的发生发展过程中发挥了重要的影响。

1.2.1 中性粒细胞(Polymorphonuclear neutrophil，PMN)PMN在ALI的发生过程中发挥了重要作用。PMN在各种炎性物质(如脂多糖(LPS)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL-1)等)的刺激作用下，在肺内大量聚集、活化，释放一系列损伤介质(如蛋白水解酶、活性氧自由基等)，引起弥漫性肺泡损害，最终导致ALI。Wang等[9]相关实验也证实，在LPS和OA所致的急性肺损伤动物模型中，发现大量PMN在肺内聚集和浸润。

1.2.2 核因子-KB(NF-KB)NF-KB是一种普遍存在的转录因子，几乎存在于体内所有细胞，主要参与体内许多炎性细胞及炎症介质基因转录调节，诱发炎症反应，导致脏器损伤，在炎症反应的细胞因子网络调节中起重要作用[10]。Perkins等[11]研究发现，静息状态时，NF-KB与抑制蛋白I-KB结合成无活性的状态存在于胞浆中，不具有调节基因转录的作用；创伤、LPS等胞外刺激能够激活NF-KB，主要机制是蛋白激酶诱导I-KB发生磷酸化降解，I-KB/NF-KB二聚体解离，暴露NF-KB的核定位片段，NF-KB则转移至胞核，与核内有KB序列的DNA结合，进而发挥作用。Feng等[12]发现，在给鼠腹腔注射脂多糖几小时后发现，细胞核内核因子KB表达显著增加，细胞浆内I-KB表达显著减低；罗真春等[13]也通过实验证实，在给小鼠腹腔注射LPS后l h，小鼠肺组织NF-KB的表达明显增加并迅速达到峰值。

1.2.3 炎性因子 在分子水平上，ALl主要表现为多种炎性细胞因子的激活和多种炎症介质的过度释放，促炎抗炎反应失衡；致炎介质主要包括肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor，TNF)、白细胞介(Iterlenkin，IL)中的IL-1、IL-6、IL-8等。

TNF-a等细胞因子的释放及其介导的炎症反应在ALI的发生、发展中起重要作用[14]。TNF-a是引起ALI最重要的细胞炎性因子之一，在不同原因所致的ALI/ARDS动物模型中，均表现为TNF-a的含量升高[15-16]；脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)能有效刺激TNF-a的产生，研究表明[15]：在败血症时，用LPS刺激后，TNF-a含量明显增多，并顺次产生炎症级联反应。IL-1是另一种主要的促炎因子，与TNF-a一起共同启动炎性反应[17]；几乎所有的有核细胞都可以产生IL-1；由LPS激活的外周血单核细胞主要分泌IL-1B，IL-1B可以刺激多种趋化因子的产生，如IL-8等，在ALI/ARDS时的炎性级联反应中占有主导位置。血液中活化的单核巨噬细胞是IL-6的主要来源,在手术，创伤、败血症等急性病症和炎性介质(LPS、IL-1B和TNF-a)的刺激下，IL-6产生明显增加；临床研究发现[18]：在ALI/ARDS患者血清中，IL-6的含量普遍增高。IL-8主要由单核细胞、巨噬细胞等细胞产生，是LPS直接刺激产量最高的趋化因子；早期研究发现：在ARDS发生发展过程中，IL-8是诱导PMN聚集的主要趋化因子，在ALI/ARDS中也起到重要作用。

2 急性肺损伤与抗胆碱药

大量的临床实践和动物实验都已证实，ALI/ARDS的病因之一是体内乙酰胆碱大量释放，迷走神经高度兴奋，肺微血管持续痉挛，肺毛细血管通透性增加而导致的肺微循环功的急性障碍。抗胆碱药(山莨菪碱、长托宁等)能与M，N胆碱受体结合，抑制节后胆碱能神经支配的平滑肌与腺体生理功能，对抗乙酰胆碱和其他拟胆碱药物的毒蕈碱样及烟碱样作用，能有效阻断迷走神经效应，调节神经体液因子，改善微循环功能，减轻肺毛细血管的通透性，保护细胞作用，提高细胞对缺血、缺氧的耐受性。

同时，研究表明，抗胆碱能药可有效抑制中性粒细胞(PMN)等效应细胞的活化，减少炎性因子(IL-1 IL-6 IL-8等)的释放，减轻多种原因引起的急性肺损伤[4]。

2.1 抗胆碱药与中性粒细胞(Polymorphonuclear neutrophil，PMN) 以往的实验证实：在内毒素PLS诱导的大鼠ALI模型中，预先采用山莨着碱干预，发现肺组织髓过氧化物酶活性降低，PMN含量明显减少，其主要机制可能与山莨菪碱能有效的抑制内毒素性ALI大鼠PMN变形性下降，而PMN变形性下降则是ALI过程中PMN在肺内扣押最重要的始动因素。

2.2 抗胆碱药与肺微血管内皮细胞(PMVEC) 山莨菪碱对ALI时肺微血管内皮细胞和毛细血管通透性也会产生有利影响；研究发现，在油酸诱导的家兔ALI模型，用山莨菪碱干预后，可明显降低肺含水量、肺体比值，提升氧分压，其机制是山莨菪碱能改善肺微循环，抑制炎性介质对血管内皮、肺泡上皮的破坏，使肺泡-毛细血管通透性下降，减轻肺水肿。

2.3 抗胆碱药与核因子-KB(NF-KB) 相关实验提示，山莨菪碱可以阻断抗胆碱药与抑制蛋白的降解，抑制NF-kB转移入核与DNA的组合，从而抑制NF-kB对炎性介质的转录激活；同时，曹锋生等[19]也发现，在脑缺血/再灌注损伤时，采用长托宁干预，脑组织中的NF-kB的活化表达降低，从而有效的减轻缺血/再灌注时脑组织损伤，起到脑保护作用。Shen等[20]实验研究证实：给LPS所介导的急性肺损伤小鼠模型注射长托宁，核因子NF-kB的活性明显降低。

2.4 抗胆碱药与炎性因子 以往的研究发现：在内毒素致ALI大鼠模型中，用山莨菪碱干预后发现，肺组织中TNF-a、IL-8mRNA表达降低，肺组织中的TNF-a、IL-8含量减少，能有效地减轻肺损伤；Kox等[21]试验发现：对于机械通气引起的急性肺损伤，注射a7nAChR agonist GTS-21(烟碱样抗胆碱药)后，可以减少TNF-a的释放，减轻肺损伤；Li等[22]也在研究中发现：在败血症介导的ALI/ARDS的成年大鼠中，给于PHC处理过的大鼠，TNF-a、IL-6肺干湿重比等显著降低。

3 展望

ALI/ARDS发病急、病死率高，是威胁人类生命健康的急危重症，积极有效地预防和治疗，是保障人类生命安全的重要手段。药物治疗是ALI治疗的重要手段之一，抗胆碱药(山莨菪碱、长托宁等)因其独特的药理特性和作用机理，在ALI/ARDS预防和治疗中，呈现出广阔的应用前景。特别是新型抗胆碱药长托宁，因其对M受体亚型受体选择性强，主要选择作用于M胆碱受体亚型M1、M3，而对M2无明显作用[23]，临床应用可有效避免传统的莨菪类药物因缺乏M受体亚型所致的副作用。国内外关于防治ALI的研究报道也显示：抗胆碱药(山莨菪碱、长托宁等)能抑制炎症效应细胞的激活，减少炎性因子的释放，从而能有效防治急性肺损伤。同时，只有深入地研究其作用机制和应用领域，才能将此药更好地为临床服务。

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