大电导钙激活钾通道与血管平滑肌细胞增殖的研究进展

国强华 宋维鹏 张慧敏 刘 丽 王庆胜 (秦皇岛市第一医院，河北 秦皇岛 066000)

血管平滑肌(VSM)增生对于新生血管的生长是非常必要的，但受到生长因子和其他环境信号的影响，VSM增生也会导致心血管疾病和病理状态的发生如高血压、粥样硬化病变形成、血管成型术后再狭窄以及对生长中的肿瘤供给营养丰富的血液〔1〕。控制VSM增生的机制是非常复杂和多因素的，其中一个重要的因素就是钙激活钾通道(KCa)。KCa能够通过基因的协同表达，使VSM由收缩表型向增生表型的转变。KCa按照其电导性、生理及药理学差异分为大电导钙激活钾通道(BKCa)、中电导钙激活钾通道(IKCa)和小电导钙激活钾通道(SKCa)。BKCa活性改变对VSM增殖起哪些作用?本文综述BKCa在VSM增殖中的研究进展。

1 BKCa

1.1 BKCa通道的特性 钾通道是一类古老的离子通道。多数钾通道由α亚基与β亚基构成。按其α亚基结构和功能特性可分为3个主要家族:2TM(2次跨膜)家族、4TM家族、6TM家族。KCa属6TM家族。BKCa通道于1991年首次被发现，BKCa通道单通道电导较高，在细胞内外高K时，单通道电导可高达250 PS，这种高电导的特性决定了BKCa通道作为一种重要的反馈机制调节电压依赖性钙通道。BKCa通道对Na几乎不通透，可被钾通道阻断剂如四乙胺(TEA)所阻断，其特异性阻断剂为北非蝎毒素和iberiotoxin〔2〕。SK阻断剂蜜蜂神经毒素(apamin)和Kv通道阻断剂4-AP对BKCa通道几乎没有阻断作用。NS1619及NS004则为其通道激动剂〔2〕。

1.2 BKCa通道的调节 BKCa主要表达于收缩表型的平滑肌细胞中。生理情况下，肌浆网释放Ca2+产生的Ca2+火花，当钙浓度为10 nmol/L～10 μmol/L，即可激活BKCa通道。在去极化过程中，每达10～15 mV通道开放率呈幂指数增长，这说明BKCa通道的激活表现为很强的电压依赖性。BKCa通道的通道蛋白磷酸化后可激活PKA、PKG(cAMP、cGMP依赖的蛋白激酶A)，从而通过第二信使传导通路增加钙火花的释放〔3，4〕。除此之外，BKCa还受氧化、NO及雌激素的调节，Li等〔5〕研究表明活性氧(ROS)能够抑制BKCa活性，NO直接激活内皮细胞BKCa，但机制不明。

2 BKCa通道与平滑肌收缩张力的调节

在平滑肌细胞中，BKCa通道主要参与调节平滑肌收缩的张力。当细胞兴奋时细胞膜去极化，细胞膜上的L型钙通道开放，产生高强度的钙内流，作用于肌质网终末池上的RyRs敏感性钙通道，诱发钙火花的释放，与膜去极化胞外内流产生的Ca2+增高不同，由肌质网上RyRs敏感的钙通道产生的Ca2+火花导致的局部〔Ca2+〕增加并不改变全胞性Ca2+浓度，它可以使局部(如:20 nm)，Ca2+浓度可达到 10 ～100 μmol/L，而距离释放处几百nm外，Ca2+将被缓冲达到动态平衡，因此不引起平滑肌收缩，而是激活与之邻近的BKCa，BKCa通道开放，产生瞬时外向钾电流，使膜超极化，L型钙通道关闭，细胞内的钙浓度下降，而钙内流减少促使血管壁肌纤维舒张，血管从收缩状态到舒张状态实现血管收缩的负反馈调节〔6〕。

3 BKCa通道与平滑肌细胞增殖

VSM细胞有两种表型，收缩表型与增生表型。在成熟健康血管中，平滑肌细胞绝大部分处于收缩状态，即收缩表型。收缩表型的平滑肌细胞大部分表达大电导钙激活钾通道〔7，8〕。BKCa通道的激活减少了血管的收缩性从而对L型钙通道产生抑制的影响。但是，当血管损伤或处于疾病的状态时，VSM细胞的生长反应性逐渐提高，和表型调节相关的基质也逐渐增长。在这种状态下，平滑肌细胞不再表达BKCa通道，而是表达一个全新的中电导钾钙激活钾通道，IKCa表现出和BKCa完全不同的特性。这种钙激活钾通道的表型转变引起了平滑肌细胞电性质的戏剧性转变，平滑肌细胞在功能上也随之发生转变。BKCa通道抑制钙内流，而MKCa通道增加了钙内流，从而导致和平滑肌生长有关的特殊细胞机制的开启〔9〕。

平滑肌细胞BKCa向IKCa表达的转换可能是组成启动血管生长分子进程的一部分。Ivanov等〔10，11〕研究表明，将生长因子EGF注射到大鼠小脑延髓池中，结果显示出:EGF和EGF受体配体能够通过EGFR引起大鼠脑基底动脉平滑肌细胞中BKCa的激活，从而使基底动脉平滑肌细胞超极化，超极化对于EGFR活化诱导的平滑肌细胞的增殖反应起决定性作用。已有研究表明，丝裂原可以通过激活胞内信号转导通路使BKCa表达下调。BKCa转录水平及功能下调不需要钙动员及erk激活，而需要p38-MAP激酶、c-Jun氨基端激酶、PKC、钙/钙调蛋白激酶Ⅱ和Src激酶激活。同时促有丝分裂剂能够通过包括转录起始点上游的特异启动子的转录子机制诱导T细胞中电导钙激活钾通道mRNA的表达，这其中AP1和 Ik-2对于增加启动子活性是很重要的〔12〕。

4 现状与展望

如果说BKCa通道在启动平滑肌细胞增殖或平滑肌细胞增殖的早期起主要作用，那么BKCa通道相关药物的研制可以为血管生长的靶向治疗提供希望。BKCa通道阻断剂也可以细胞增殖的早期就阻止细胞的生长或平滑肌细胞的增生。BKCa通道在平滑肌细胞增殖中的精确机制和重要作用的深入研究将为我们解决现今在血管内科所面临的很多问题提供良好的基础。

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10 Ivanov A，Gerzanich V，Ivanova S，et al.Adenylate cyclase 5 and KCa1.1 channel are required for EGFR up-regulation of PCNA in native contractile rat basilar artery smooth muscle〔J〕.J Physiol，2006;570(1):73-84.

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