T型钙通道在心血管疾病领域的研究进展

孙雁飞，李 斌，潘一龙，李晓东*（中国医科大学附属盛京医院心血管内科，辽宁 沈阳 110004）

T型钙通道在心血管疾病领域的研究进展

孙雁飞，李 斌，潘一龙，李晓东*
（中国医科大学附属盛京医院心血管内科，辽宁 沈阳 110004）

T型钙通道存在于心血管、神经和内分泌系统，其在心脏自律性、细胞生长和心脏重塑中起到关键性的作用。心脏患有某些疾病时T型钙通道的表达增多，因此充分了解T型钙通道及其调节具有重要的生理意义和病理意义。此外对T型钙通道阻滞剂的进一步研究，可对心脏疾病的治疗起到重要的意义。

T型钙通道；心血管疾病；研究进展

T type calcium channel exists in the cardiovascular, nervous and endocrine system and it plays an important role in the self-discipline of heart, the growth of cells, cardiac remodeling. The expression of T type calcium channel increases when the heart develop some diseases。 Thus fully understanding of the T type calcium channel and the role of which has important physiological and pathological significance. Moreover， further research of the T type calcium channel blockers can have an important meaning in the treatment of some heart diseases.

T型钙通道是电压依赖性钙通道家族中重要的成员，因其快激活、快失活、慢去活、单通道电容小、以及低电压激活的特性与L、N、P/Q、R型通道加以区分，其又被称为低电压激活钙通道。在心血管系统中主要存在L型及T型钙通道。L型钙通道改变的发病学意义和L型钙通道阻断剂的临床应用己取得明显进展，而对T型钙通道的了解相对滞后。本文就T型钙通道的电生理学意义、分子生物学基础、心血管中的病理生理意义及其阻滞剂的发展情况加以综述。

1 T型钙通道的电生理学特性和分子结构

既往研究证实至少有10种基因编码哺乳动物的电压依赖性钙通［1］。根据激活电位阈值不同，VDCCs被分为3大家族：（1）Cav1，编码高电压依赖性L型钙通道；（2）Cav2，编码高电压依赖性（或称“中等”电压激活的）P/Q，N，R性钙通道；（3）Cav3，编码低电压依赖性钙通道即T型钙通道。T型钙通道可被选择性激活的阈值电位接近于静息膜电位（-70 mv），显著低于高电压激活钙通道的阈值电位（-10 mv），因T通道激活与失活速度快，表现为开放时间短暂，故也称临时通道（transient channels），T即为瞬时或小电导之意。T型钙通道开放时可传导钙离子（Ca2+）和钡离子（Ba2+），流入的Ca2+量和Ba2+量相等或Ca2+略多［2］。

在生物物理学的意义来说，low voltage-activated，LVA钙通道是 由α、β、γ、δ等多个亚单位组成的糖基化多肽复合体，各亚单位之间通过二硫键或非共价键相连，其中α分为α1和α2亚基［3］。α1亚单位是孔道形成单位并决定通道的大多数的特点，如对钙离子的选择特异性，电压依赖性及对钙离子通道阻滞剂的敏感性。α1、β、γ亚基分别由不同基因编码合成，而α2与δ是由相同基因编码而成。各种钙通道的差异性取决编码α1和β亚基的基因序列不同。在心血管系统中，虽然有报道称在普肯野纤维中发现Cav3.3，但是Cav3.1及Cav3.2仍然是T型钙通道的主要组成部分。对重组通道的电生理学研究表明，Cav3.1及Cav3.2重组通道电流的活性与细胞的原始T型钙通道电流极其相似。总之，大多数据证明，由于三种Cav3亚单位的剪接变体的大量存在，T型钙通道的分子及功能多样性显著增加。应引起注意的是，选择性剪接仅发生在Cav3亚单位的细胞内区域，尤其处于横跨膜域及C-末端区域中的环部位。

2 T型钙通道的调节

2.1 T型钙通道的自身调节

虽然电压依赖性钙通道的主要电生理学特性及药理学特性主要取决于α1孔道形成亚单位，但是α1亚单位与辅助亚基α2δ，β和γ的相互作用也能影响通道的生物物理学的特点、蛋白交互作用、药理学作用及磷酸化状态。在高电压激活的钙通道中，α1亚单位与细胞外的亚单位α2δ及细胞质内的亚单位β亚单位共同锚定于细胞膜上为进行功能性活动之必需，相反，T型钙通道的功能型活动并不需要与这些亚单位相配。T型钙通道在Ⅰ～Ⅱ的连接区域缺少β亚单位的连接位点，至今没有研究证明T型钙通道的孔道形成α1亚单位与α2δ和γ亚单位是直接连接的。

2.2 T型钙通道的外部调节

T型钙通道可以被内生的配体及第二信号通路调节。安南得迈、花生四烯酸、其它的N-酰基乙醇酰胺在微克分子范围内通过细胞膜限制性的-可能为直接的相互作用的方式组滞Cav3钙通道。现在锌已经被报道成为影响T型钙通道的信号分子，多种研究综合起来证明，锌对Cav3.2通道有优先阻滞的作用，而对于Cav3.3来说，锌作为一种阻滞剂和通道激活剂的复合体而存在。抗坏血酸盐通过对His191金属催化氧化产生Cav3.2的阻滞效应。

3 T型钙通道在心血管疾病的病理生理学意义

3.1 细胞病理性增殖及细胞周期的调节

已有研究证实T型钙通道在细胞生长和增殖中起着十分重要的作用。Chevalier，M等人将3～4周大鼠置于慢性低氧环境中并应用T型钙通道阻滞剂TTA-A2，与未用钙通道阻滞剂的对照组相比，可测得TTA-A2可对实验动物的肺动脉高压形成及相关血管的高敏性、肺动脉重塑、右心室肥大都有一定的延缓作用。此研究还发现实验大鼠的Cav3.1敲除后，对置于低氧环境中的大鼠起到一定的保护作用，由此证实，T型钙通道参与调节低氧状态时肺动脉高压的发展过程，T型钙通道阻滞剂对肺动脉平滑肌细胞的增殖起到了一定的阻滞作用，此种药物可能对肺动脉高压未来的治疗起着一定的指导意义。Choi，D.L还研究证实了T型钙通道阻滞剂具有对抗肺腺癌细胞增殖A549及促进此种细胞凋亡的作用，这也说明T型钙通道参与细胞增殖，对抗凋亡。

3.2 T型钙通道——心肌肥厚

生理状态下T型钙通道在心肌细胞中发挥重要作用，在病理生理状态下如心肌肥厚中的作用也是不可忽视的。Laurent Ferron等人发现在培养的新生胎鼠心室肌细胞中，AngII可通过MEK1/2信号转导途径刺激T型钙通道的过量表达，在肥大的心肌细胞中AngII诱导的T型钙通道的密度增加与钙超载的发病机制密切相关。

3.3 T型钙通道——冠心病

在冠心病患者中，T型钙通道的参与作用也是不可替代的。有研究显示T型钙通道阻滞剂改善心肌重塑，但是到目前为止所发现的T型钙通道阻滞剂并非特异性阻断T型钙通道，它们对其它离子通道的电流及通道功能都有一定的阻滞作用。利用Cav3.1（-/-）及Cav3.2（-/-）大鼠建立心肌梗死后模型，结果表明，Cav3.1使心脏功能受损的程度减轻，并且使急性心肌梗死后心律失常，尤其是尖端扭转型室性心动过速的易感性降低，Cav3.2（-/-）并无影响，此结论与之前的利用非选择型T型钙通道阻滞剂得到的结论相反。

3.4 T型钙通道——高血压

在血管内皮中仅存在T型钙通道，但并没有L型钙通道，继发性高血压存在内皮功能损伤，研究表明T型钙通道的阻滞剂通过减少内皮细胞的氧化性应激可以改善继发性高血压病人中血管内皮功能的紊乱。慢性肾脏疾病可引起继发性高血压，对T型钙通道阻滞而引起的对醛固酮合成的抑制及抗氧化活动，使得T型钙通道阻滞剂慢性肾脏疾病的高血压患者可对肾脏产生保护作用及延缓疾病进程。

3.5 T型钙通道—心律失常

T型钙通道阻滞剂米贝拉地尔可预防因房性心动过速引发的心房重塑，最近有研究者应用AZ9112（对T型钙通道具有高度选择性的钙通道阻滞剂）对T型钙通道阻滞效应及心房重塑效应做出研究，结果表明，AZ9112没能预防心房肌重塑，所以米贝拉地尔的预防心房肌重塑的效应不能归因于对于T型钙通道的阻滞。

4 T型钙通道阻滞剂

4.1 二氢吡啶类药物

广泛用于心血管疾病的治疗。起初认为主要作用于L型钙通道，后来发现氨氯地平、依高地平、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、奥索地平等药物［4］。

4.2 米贝拉地尔

曾经为最常用T型钙通道阻滞剂，为四氢萘酚衍生物，具有抗高血压和防心绞痛等作用，它对T通道的特异选择性比对L通道高10～50倍，对冠状动脉有高度选择性，使血压和心率降低，而无负性变力作用。然而，米贝拉地尔同时影响Na、K、Cl等其它离子通道。

4.3 贝尼地平

L/T型钙通道阻滞剂贝尼地平有较为持续的抗高血压的作用，此效应并不依赖于血药浓度，因为它可以通过“膜接近”的方式与二氢吡啶受体结合，此药以同等程度扩张入球及出球小动脉，因此会引起肾小球内压力的降低，其抑制肾功能恶化的作用比L型钙通道阻滞剂明显，肾功能预后更佳。

4.4 TTA-A2

最近研究称一种T型钙通道特异性阻滞剂TTA-A2，对其它的VDCCs的敏感性较低，可能会在未来的科学研究和临床上有广泛地应用前景。

5 结 语

T型钙通道是一类激活电位较低、失活速度快、单通道、电导小的电压依赖性钙通道，对机体的生理状态及病理生理状态都有所影响。目前研究主要是针对克隆得到的Cav3家族的α1核心亚单位进行，对其它辅助亚基及各亚基之间的相互作用应更深入。T型钙通道的过量表达与心肌肥厚、高血压以及再狭窄等多种心血管疾病密切相关，尤其在顽固性高血压的患者中，T型钙通道与之的关系尚未被评估，因此T型钙通道阻滞剂有广泛的应用前景。随着对 T型钙通道研究的日益深入，可望研制出新型的选择特异性更高的阻滞剂应用于科研和临床，从而为心血管疾病患者带来福音。

协作组成员：中国医科大学附属盛京医院

［1］Bootman MD, Lipp P, Berridge MJ. The organisation and functions of local Ca（2+） signals［J］. Journal of cell science,2001,114（Pt 12）∶2213-22.

［2］张秀云,徐 彬.T型钙通道的研究进展［J］.川北医学院学报,2003,18（2）∶165-8.

［3］张代民,刘志华.心肌细胞T型钙通道的研究进展［J］.中国心血管杂志,2008,13（1）∶63-5.

［4］张志国,张庆柱.T型钙通道及其作用药物研究进展［J］.中国药理学通报,2007,23（2）∶143-7.

本文编辑：徐 陌

R541

A

ISSN.2095-6681.2015.035.019.02

孙雁飞（1989-），女，辽宁省朝阳市人，硕士研究生，执业医师，研究方向：T型钙离子通道

李晓东，男，硕士研究生，教授，主任医师