半胱氨酸蛋白酶抑制剂－C是影响多发性骨髓瘤患者的预后因素

李劲高 佘妙容 陆泽生 张华斌 宛 霞 彭 琪 黄湖辉 徐安平

(中山大学孙逸仙纪念医院肾内科，广东 广州 510120)

肾功能损害是多发性骨髓瘤(MM)的常见并发症且与生存期缩短有关〔1〕。肾功能的常规评价方法是血清肌酐(Scr)和肌酐清除率(Ccr)，但这两种检测方法都不能很好评价早期肾功能不全的情况，Scr受多种因素的影响，与肌肉体积相关，对老年人准确性更差，而MM病人大多数是老年人〔2〕。肾小球滤过率(GFR)是评价肾功能的最好指标，但GFR检测费时，费用高。半胱氨酸蛋白酶抑制剂-C(Cys-C)是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，由有核细胞产生，其生成速度稳定，不受年龄、肌肉量和代谢水平影响，能自由地被肾小球滤过且在近端肾小管重吸收和代谢，被认为是反映多种严重肾脏疾病GRF的精确敏感指标〔3〕。有研究发现Cys-C也能精确地反映MM病人的GFR〔4〕，而且Cys-C是MM显著高表达的基因之一〔5，6〕，但Cys-C与MM病人生存的关系仍不清楚。因此，本研究将评价MM病人Cys-C的血清水平，探讨Cys-C与MM病人生存的关系。

1 对象与方法

1.1 病例 2005年3月至2010年2月广东省人民医院新诊断的MM病人76例，男41例，女35例，年龄30～81岁，中位年龄66岁。对照组20例，男11例，女9例，中位年龄66.2岁，性别、年龄与MM组无差别。根据骨骼X光的检查，骨的损害分为3级，A级:无溶解性骨损害，但有骨质疏松;B级:骨骼有1～3个部位的溶骨性损害;C级:超过3个部位的溶骨性损害和(或)MM引起的病理性骨折。

1.2 临床检测 所有病人治疗前抽血检测Cys-C水平，同时以20例健康人作为对照。同时检测血清免疫固定电泳、血肌酐、尿酸、肌酐清除率、钾、钠、钙、磷，β2-微球蛋白(β2-MG)，LDH、血沉、血常规，尿蛋白、尿免疫固定电泳，骨X光片、骨髓涂片及活检。

1.3 统计学分析 检验结果各组间的比较采用单因素方差分析。生存分析采用Kaplan-Meier的统计方法，SPSS11.5统计软件包分析。

2 结果

2.1 病人Cys-C水平 和对照组相比，MM病人的Cys-C显著升高〔1.35 mg/L(0.54～6.01 mg/L)vs 0.63(0.52～1.05 mg/L)，P ＜0.05〕，39例(51.3%)MM 病人 Cys-C 水平高于正常值1.55 mg/L，而血Cr水平大于正常值的只有20例(26.3%)，其中血 Cr水平 ＞177 mmol/L的病人有 12例(15.8%)。

2.2 Cys-C水平与MM分期的关系 Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期MM病人的Cys-C水平分别是(0.96±0.61)，(1.04±0.67)mg/L和(2.70±2.26)mg/L。与Ⅰ期和Ⅱ期MM病人相比，Ⅲ期MM病人的Cys-C水平显著升高(P＜0.05);然而，Ⅰ期和Ⅱ期MM病人Cys-C水平无显著差异(P＞0.05)。同时，Ⅲ期MM病人仅有4例(16.67%)Cys-C水平正常，而Ⅰ 期和Ⅱ期病人分别有19例(70.37%)和14例(56.00%)Cys-C水平正常。

2.3 Cys-C水平与β2的关系 Cys-C与β2-MG明显相关(r=0.857，P ＜0.000 1)。

2.4 Cys-C水平对MM病人生存期的影响 所有MM病人的中位生存期是48.0个月(95%CI 36.8～59.2个月)，而Cys-C水平＞1.55 mg/L的MM病人中位生存期是32.0个月(95%CI 26.1～37.7个月)，而Cys-C水平≤1.55 mg/L的MM病人中位生存期是60.0个月(95%CI 57.2～62.8个月)，这些结果提示与Cys-C正常的MM病人相比，Cys-C异常病人中位生存期明显缩短，差异有显著性意义(P＜0.001)。

3 讨论

肾功能损害是MM的常见并发症且影响生存期，本研究发现Cys-C与MM病人的疾病状态相关，是MM病人的预后因素。Cys-C是一种分子量为13 kD的蛋白质，是半胱氨酸蛋白酶竞争性抑制剂，可通过抑制半胱氨酸肽酶控制胞外的蛋白质水解〔6〕，调节免疫系统，执行抗细菌和抗病毒的功能，其水平相对稳定且表达于所有有核细胞。Cys-C是GFR的敏感内在标记，能准确反映各种类型肾脏疾病的肾功能不全〔7，8〕。肾功能不全是MM的常见并发症，仅仅测量血浆Cr水平会低估MM肾功能不全的发生率，本研究发现与血Cr相比，Cys-C是反映肾功能的更敏感指标，与Price等〔9〕的研究结果一致，Cys-C与β2-MG及血Cr密切相关，我们发现与正常对照组相比，MM病人Cys-C显著升高，超过一半(51.3%)的MM病人Cys-C水平高于正常值，而血Cr水平大于正常值的只有26.3%，这个结果提示Cys-C是MM病人肾功能损害的敏感指标，且其检测方法快捷简单。由于Cys-C产生恒定，不受年龄、性别和肌肉的影响，体积小可自由通过肾小球，通过近端肾小管完全重吸收和代谢，肾小管不分泌，不被重新吸收回血液，所以可作为肾功能不全的准确评估标记。

我们发现与Ⅰ期和Ⅱ期MM病人相比，Ⅲ期MM病人的Cys-C水平显著升高，超过80%的Ⅲ期MM病人Cys-C升高。更重要的是Cys-C水平与MM病人生存期密切相关，是很好的预后指标。众所周知，肾功能不全影响生存期，Cys-C在肾小管重吸收和代谢，不仅受肾小球滤过功能影响，也受肾小管功能的影响，比其他参数更好地反映肾功能的损害，有很强的预后价值。de Vos等〔5〕研究发现Cys-C是MM高表达的基因之一，其血浆水平可反映肿瘤负荷，与疾病分期和生存期密切相关，我们发现与Cys-C正常的MM病人相比，Cys-C异常病人中位生存期明显缩短。因此，Cys-C反映MM病人的肿瘤负荷和肾功能，具有显著的预后价值。

综上所述，我们发现Cys-C是MM病人肾功能不全的敏感指标，与疾病分期密切相关，是MM病人生存的预后指标，测量Cys-C为MM病人提供了肿瘤负荷和肾功能的重要信息。

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