整合素受体阻断剂的进展与临床评价

张石革(北京大学第四临床医学院，北京积水潭医院药剂科，北京 100035)

1 有关整合素与整合素受体

整合素(integrin)广泛分布于有核细胞表面的跨膜糖蛋白，属于黏附分子中的一个大家族，能与其他细胞黏附分子相互作用，也是细胞外基质的主要受体，主要介导细胞的黏附。其作为重要的信号分子通过独特的转导通路双向传导跨膜信号，调节细胞多种的功能，诸如生长发育、组织修复、创伤愈合、血栓形成等。而整合素的表达和功能异常也与多种病生理改变密切相关，如心脑血管疾病、血液疾病、炎性疾病和恶性肿瘤等。

1.1 整合素受体

血小板膜表面上的整合素由α、β两条支链以非共价的方式组合而成的异源二聚体，而受体主要由一个较大的膜外区、跨膜区和较短小的胞内区所组成，α和β亚单位的胞膜外区域共同构成整合素受体分子的配体结合部位。不同的整合素均有相应的配体，不同状态的配体与其他配体的亲和力也会有明显变化，当处于静息状态时，整合素的胞外区表现低亲和力和折叠型构象，球状的头区处于关闭状态，不能与其他相应配体结合;当血小板被各种激活剂(环氧酶、二磷酸腺苷酶、凝血酶、磷酸二脂酶、肾上腺素等)作用于血小板膜的非整合素受体(P2Y、PAR-1)时，经insude-out信号通路活化整合素受体，使其跨膜区分离，胞外区构象快速的转变为伸展型，头区打开，与其他的配体亲和力极大增加，而当胞外区与相应配体结合后，可稳定其高亲和性构象，暴露出配体诱导的结合点，引起整合素在血小板表现聚集，触发血小板发生一系列的活化、黏附、聚集和释放等反应。而上述变化均会导致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成过程中均占有重要的地位。血小板聚集最终都须通过整合素受体才能使相邻的血小板经配体连接，因此，整合素受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。

血小板膜上的整合素受体具有多态性，分为 αⅡbβ3、α2β1、α5β1、α6β1、、αvβ3等亚型，依赖于血小板整合素构象变化细胞信号双向跨膜传递，对血小板的活化、黏附、积聚、释放过程发挥重要的调节作用。其中，αⅡbβ3即血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体阻断剂(blod platelet glocoprotein GPⅡb/Ⅲa receptor)为最重要整合素受体，与血小板聚集、血栓形成的机制密切相关［1］。

1.2 整合素受体阻断剂的进展

鉴于整合素与血小板激活过程的关系，作为抗血小板的新靶标，血小板膜糖蛋白整合素αⅡbβ3受体阻断剂(blod platelet glocoprotein αⅡbβ3receptor inhibitor)抑制纤维蛋白原与血小板膜表面整合素αⅡbβ3受体的结合，竞争性抑制αⅡbβ3受体活化和配体结合而发挥作用，占据其结合位点，阻止与纤维蛋白结合，阻碍血小板相互结合并聚集成团，阻断血小板聚集最后共同通路［2］，抑制多种血小板激活剂或途径所引起的血小板聚集，用于各种血栓性疾病包括不稳定性心绞痛(unstable angina)、急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)、脑卒中(stroke)、动脉内膜切除术(carotid endarterectomy)、急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的治疗［3］。目前临床上应用的血小板膜糖蛋白整合素αⅡbβ3受体阻断剂可分为3类:(1)特异性结合于整合素活化后暴露的LIBS抗原决定簇的单克隆重组鼠-人嵌和抗体片段如阿昔单抗，其呈量效依赖地封闭αⅡbβ3受体。体外实验发现，如应用阿昔单抗阻断80%的受体位点，几乎完全消除血小板的聚集反应，而出血时间仅轻度延长，但如阻断受体位点的90% ，则出血时间可延长至15～30 min。动物实验证明，阿昔单抗抑制血小板聚集作用明显，但不影响损伤内皮表面血小板单层的形成。但阿昔单抗具有潜在免疫原性、药物作用不可逆性、单克隆抗体昂贵价格，因此，又合成了分子化合物;(2)模拟RGD序列三肽的小分子，非肽类抑制剂有替罗非班、拉米非班;(3)合成环形7肽的肽类抑制剂如埃替非班，其用赖氨酸残基替代了RGD序列上的精氨酸残基。与阿昔单抗不同，但(2)和(3)类小分子药物只特异地作用于αⅡbβ3受体，而不与其他整合素受体结合。由于相对分子质量小，这些药物不易象阿昔单抗那样诱导人体产生免疫反应。虽对αⅡbβ3受体有高亲和力，但不如阿昔单抗强，一旦停用迅速由循环中消失，因此生物效应短暂，一旦停药，其抑制血小板聚集的作用在4 h内就迅速消失。其上市概况见表1。

表1 血小板膜表面整合素αⅡbβ3受体阻断剂上市概况Tab1 The general situation of the inhibitor of Blod Platelet Glocoprotein GPIIb/IIIa Receptor Inhibitor

2 整合素受体阻断剂的临床评价

血小板之间的结合是钙依赖性纤维蛋白原的桥联过程，即纤维蛋白原分子的两端各与一血小板表面的αⅡbβ3受体结合，此为血小板激活反应的最后一步，从而将血小板连接。当血小板受到凝血酶、环氧酶、胶原、二磷酸腺苷酶和肾上腺素等激活物刺激而活化时，血小板膜αⅡbβ3受体改变其构型与纤维蛋白原二聚体的一端结合。αⅡbβ3受体占据二聚体的一端后，即成为血小板聚集的基础，因此，αⅡbβ3受体是血小板聚集的最后共同途径。血小板通过其膜糖蛋白上的αⅡbβ3受体和胶原组织相结合，形成血小板黏附，血小板黏膜附后，在一些刺激因素的作用下使血小板糖蛋白上原来掩盖的αⅡbβ3受体暴露，与纤维蛋白结合。鉴于一个分子的纤维蛋白可与数个血小板相结合，而一个血小板也可与多个纤维蛋白原相结合，从而使血小板通过与纤维蛋白“桥联”作用黏聚成团，促使血小板聚集。

2.1 整合素受体阻断剂的作用评价

国外报道，114例高危非ST段抬高心梗(NSTE-ACS)行PCI者，分别给予阿昔单抗 0.25 mg·kg－1静脉注射，随后0.125 μg·kg－1·min－1静脉滴注 12 h;依非巴肽 180 μg·kg－1静脉注射10 min，后以 2 μg·kg－1·min－1静脉滴注 24 h;替罗非班25 μg·kg－1静脉注射，后以0.15 μg·kg－1·min－1静脉滴注18 h，后实施PCI，结果血小板水平抑制率分别达86.9%、92.6%和95.5%［4］。

在120例接受PCI者中分别口服氯吡格雷300 mg·d－1或600 mg·d－1，并加用或不加用埃替非班，即抑制血小板反应性研究。采用5μmmol·L－1AD诱导的血小板聚集变化检测，发现在PCI后3、8 h和18～24 h加用埃替非班比单独应用氯吡格雷600 mg·d－1对血小板抑制作用增加2倍和2倍以上，可产生更强的血小板抑制作用和较低程度的心肌坏死［5］。

直接PCI时冠状动脉内应用埃替非班是安全的，几无不良事件发生，且术后正常心肌灌注率相对较高。另一研究证实:对高危NSTE-ACS行PCI者早期应用替罗非班可逆转心血管不良事件和减弱心肌损伤［6］。

另140例持续ACS、NSTE-ACS和非ST段抬高MI者早期实施 PCI，给予替罗非班25 μμg·kg－1，后以0.15 μg·kg－1·min－1持续静脉滴注18 h;另162例为对照组应用阿昔单抗，观察终点时间为用药后30 d，主要指标为心血管不良事件和出血。结果治疗组实施PCI时间明显缩短(3.94和4.54 h，P=0.26)，血凝块溶解，2组发生心血管不良事件率为6%和8.6%(OR=1.37，95%CI=0.58～3.29，P=0.52)，未发现有严重出血病例，在不稳定型心绞痛高危者立即PCI应用高剂量的替罗非班是有益的［7］。

2.2 整合素受体阻断剂的疗效评价

ACS为发达国家的主要致死的病因，对经负荷试验显示心肌持续缺血者可实施PCI，广泛应用αⅡbβ3受体阻断剂及使施PCI，使有创干预产生显著疗效。在早期应用αⅡbβ3受体阻断剂治疗NSTE-ACS者效果确切，尤其对合并糖尿病者疗效更佳［8］。同时在各种抗栓治疗中是最为经济有效的［9］。此外，尚可用于 AMI、不稳定型心绞痛、PCI、心肌缺血性发作［10，11］。国外报道，10 948例最近24 h感觉胸痛及心电图显示ST段非正常者，试验组静脉注射埃替非班 1 次 180 μg·kg－1，继以2 μg·kg－1·min－1静脉注射 72 h，对照组应用安慰剂，96 h 观察到试验组AMI发病率为14.2%，安慰剂组死亡或AMI发病率为15.7%，埃替非班可明显降低不稳定型心绞痛和无Q波AMI者的死亡和或非致命性AMI的短期危险。一项涉及9 461例患者的有关埃替非班治疗不稳定型心绞痛或无Q波AMI的研究显示，在30 d内，埃替非班可显著降低AMI的发生率和 AMI面积［12］。

4 010例PCI患者应用埃替非班或安慰剂预防发生严重不良事件(死亡、心肌梗死及紧急血管重建术)的研究显示，PCI术后30 d内，经埃替非班0.75 μg·kg－1·min－1、0.5 μg·kg－1·min－1或安慰剂治疗者严重不良事件发生率分别为9.9%、9.2%、11.4%。另一项2 141例ACS者于72 h内进行PCI者的研究发现，30 d内再次血管重建术、AMI或死亡者，治疗组为10.3%，安慰剂组为12.2%。

2 022例NSTE-ACS行PCI者(平均年龄66岁)随机分为阿昔单抗或安慰剂组，其中1 012例以阿昔单抗0.25 μg·kg－1静脉注射，后以 0.125 μg·kg－1·min－1持续静脉滴注 12 h，并联合肝素 70 U·kg－1;另 1 010例应用安慰剂联合肝素140 U·kg－1。所有患者于给药后至少2 h分别接受氯吡格雷600 mg和阿司匹林500 mg负荷量，继之75 mg·d－1维持。于30 d观察主要终点指标，如死亡、AMI、血管阻塞等心血管事件，次要终点为出血和住院率。结果阿昔单抗组主要终点指标危险降低25%(RR 为0.75，95%CI=0.58～0.97，P=0.03)。2组不良事件发生率分别为13.1%和18.3%［13］。

另一项研究入选 NSTE-ACS者1 915例，分为肝素组、替罗非班联合肝素组，连续治疗3 d，同时接受阿司匹林，约90%患者行冠状动脉造影。以病程7 d死亡、非致死性AMI或顽固性心肌缺血为观察终点。结果替罗非班联合肝素组在上述事件中发生率较单一肝素组明显降低，分别为12.9%和17.9%。类似的研究在3 541例高危NSTE-ACS行PCI者中重现，早期分别应用阿昔单抗(729例)或埃替非班(2 812例)，结果两组住院死亡率分别为4.1%和3.5%，AMI再发率为0.8%和0.42%(P=0.42)，脑卒中或短暂性脑缺血发生率为0.7%和0.6%(P=0.80)，在需要输血的统计上几无差异，分别为12.4%和11.7%，出血发生率为4.8%和2.8%［14］。

国外大量文献对NSTE-ACS行PCI者应用αⅡbβ3受体阻断剂进行早期抗栓治疗，可显著降低血栓所致的远端血管栓塞与冠脉灌注受损、AMI等心血不良管事件，同类报道可见诸于ROSAI-2、INTERACT、ESPRIT、PROTECT-TIMI-30 等研究，均证实上述效果［15-20］。

3项多中心、对照研究总计纳入7 288例ACS患者，于研究期间均接受阿司匹林。入选第1项研究的3 232例发病24 h以内的非Q波心肌梗死(NQWMl)患者，随机分为治疗组和肝素对照组，以AMI后的死亡率和难治性缺血事件发生率为指标，观察48 h。结果替罗非班与肝素对照组相比，治疗组终点事件减少33%，统计学差异显著。第2项研究中，1 915例发病12 h内的NQWMI患者人选，随机接受替罗非班、替罗非班联合肝素或单用肝素，考察指标同上，结果死亡率与单用肝素相比无统计学差异，联合用药组与单用肝素组相比，7 d内终点事件下降32%，半年内AMI发生率下降47%，缺血事件减少30%。在第3项研究中，2 141例ACS行PCI者，以替罗非班联合肝素为治疗组和单用肝素为对照组，以死亡率、AMI发生率和1个月内需再次行血管成形术为终点指标。结果治疗组于第2 d终点事件减少38%，AMI事件下降39%，在第7 d时，终点事件减少27%，心梗事件下降32%;1个月内需进行血管成形术者减少39%，两组比较有显著差异。上述研究结果证实:替罗非班可显著减少心血管并发症等不良事件和AMI及死亡等不可逆事件的发生，降低难治性心绞痛和需反复冠状动脉血管成形术等的心血管病变［21］。

3 血小板膜糖蛋白整合素受体阻断剂的合理应用

(1)PCI术是重建冠状动脉灌注的最有效治疗措施。但对血栓负荷较重的冠状动脉性介入操作必然会增加血栓脱落和远端微循环栓塞的可能性，导致冠状动脉血流或组织水平灌注不能恢复，造成无复流或慢复流现象。整合素受体阻断剂应用时间越早越好，在PCI前应用替罗非班等，可使患者进入导管室病情更加稳定，防止血小板血栓的形成和继发远端栓塞，有助于真正恢复冠状动脉血流和心肌组织灌注。术前早期用药使TIMI前向血流达到3级的比例明显高于晚期用药［22］，血管灌注更好，PCI后IRA最终获得更好的TIMI3级血流。

(2)整合素受体阻断剂对有活动性出血、出血倾向者及有出血危险性患者禁用;对急性心肌炎、颅内出血、颅内肿瘤、动静脉畸形、动脉瘤、主动脉病、血小板减少症者禁用;对过敏者禁用;妊娠及哺乳期妇女、低血压、肾衰竭或严重高血压者慎用。

(3)由于创伤、外伤、外科手术或其他病理情况而致的出血危险性增加，血小板膜糖蛋白整合素受体阻断剂对上述患者慎用。同时对择期手术者也应提示权衡出血的风险。围术期应用替罗非班既可开通冠状动脉，又可改善冠脉血流，减少术后再梗死，但应密切监测出血指征，尤其是消化道出血的风险。

(4)在用药过程中应监测血象，如血小板计数、血细胞比容等;对严重肝功能不全者，由于凝血因子合成障碍而再出血危险者，不宜应用。整合素受体阻断剂在大约2%患者中可诱发少见而严重的血小板减少症，与其可诱导新的抗原决定簇产生有关，但具体机制尚不清晰。

(5)肾功能不全(肌酐清除率＜30 mL·min－1)者剂量减半。

(6)与肝素及阿司匹林联合应用，与抗凝血药有协同作用，可出现大出血或小出血，宜在联合用药中注意监护血象。

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