心力衰竭患者中伊伐布雷定临床疗效的影响因素

张文颖

（广东省深圳市孙逸仙心血管医院，广东深圳518020）

心力衰竭患者中伊伐布雷定临床疗效的影响因素

张文颖

（广东省深圳市孙逸仙心血管医院，广东深圳518020）

目的探讨评估伊伐布雷定临床疗效的影响因素。方法通过查阅国内外文献及指南，从心率、 -受体阻断剂使用率、使用剂量等方面分析评估影响伊伐布雷定疗效的因素，考察伊伐布雷定在收缩性心力衰竭治疗中的使用证据。结果伊伐布雷定的临床疗效依赖于基础心率； -受体阻断剂的使用率在评估伊伐布雷定的疗效上仍有优化空间；主要终点事件结果的决定性因素并非 -受体阻断剂的剂量，而是心率的绝对下降。结论指南所提及的大型临床试验中入组患者的基线心率、 -受体阻断剂的使用率及剂量等都可能给评估伊伐布雷定的临床疗效带来一定的影响，需要在临床实践中摸索更加贴近实际的药物联用方法。

伊伐布雷定； -受体阻断剂；心衰；疗效；临床试验；指南

慢性心力衰竭的治疗自20世纪90年代以来已有重大转变，从旨在改善短期血液动力学状态转变为长期的修复性策略，以改变衰竭心脏的生物学性质，从采用强心、利尿、扩血管药物转变为神经内分泌抑制剂，并积极应用非药物的器械治疗。心力衰竭（简称心衰）的治疗目标不仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的病死率和住院率［1］。心衰引起心肌损害的重要作用机制是引起交感神经系统的激活，长期交感神经系统激活会导致肾上腺素分泌过多、心脏耗氧量增加、心肌缺血加重、损害心脏信号传导，给心血管系统带来不利的影响，影响心衰患者预后。已发现高心率与心衰预后相关［2-3］，降低心率可能会改善临床结果。降低心衰患者心率药物治疗中，β-受体阻断剂治疗已被普遍认为是改善心功能、减缓疾病进展的一线药物。尽管近年医疗水平不断进步，但慢性心衰患者预后仍较差，7年的致死率在75%左右［4］，故更迫切地需要寻找新型制剂来改善心衰治疗现状。伊伐布雷定是单纯降低心率的新型制剂，2015年4月在我国上市，其通过抑制引起心脏舒张的窦房结中的If电流发挥作用［5］，If电流通道在心脏自律细胞的自发性活动调节心率中起关键作用。伊伐布雷定仅在If通道开放状态时发挥作用，当心率较高时通道才被激活；当心率低于60 bpm时伊伐布雷定降低心率的作用并不明显，不会引起会引起心脏负性肌力作用或者传导异常。大型的临床试验已证明伊伐布雷定的众多受益，但评估其临床疗效受多种因素影响，在β-受体阻断剂基础上联合使用伊伐布雷定可进一步减慢心率，减少不良终点事件结果，可能在一定程度上对研究中产生的临床受益有贡献［6-7］。

在此分析了指南及指南提及的大型临床试验中伊伐布雷定与β-受体阻断剂联合治疗心衰的证据，同时参考临床实践中这类药物的使用情况，探讨了影响评估伊伐布雷定疗效及临床结局的因素，包括心率、β-受体阻断剂使用率及剂量等，客观考察了伊伐布雷定在收缩性心力衰竭治疗中的使用证据。

1　心率

心率增加会引起心肌耗氧量增加、心肌灌注不足、舒张期缩短，在一定程度上是交感神经的驱动器，是心血管事件的高危因素之一。基于已经完成的BEAUTIFUL，SHIFT及INTENSIFY等大型的临床试验，目前欧洲心脏病协会（ESC）及美国心脏病协会/美国胸科协会（ACCF/AHA）［8，17］推荐伊伐布雷定使用的目标人群包括：已经接受最大剂量的β-受体阻断剂治疗，或已接受最大耐受剂量的β-受体阻断剂治疗，或不能耐受β-受体阻断剂的患者，仍然心率≥70 bpm，且左室射血分数（LVEF）≤35%、有心衰症状、纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）Ⅱ～Ⅳ级，同时服用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）、醛固酮受体拮抗剂，推荐级别为Ⅱa B。我国目前最新的心衰指南《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》［1］也参考欧洲心衰指南及SHIFT研究给出同样的推荐内容和推荐级别。可见，目前国内外指南均适度的将伊伐布雷定的推荐人群建立在心率较高的患者中，也就是启动伊伐布雷定治疗时，需要患者的心率≥70 bpm。

下面分别从几个大型的临床试验及小型研究的角度分析心率对伊伐布雷定治疗心衰预后的影响。

1）BEAUTIFUL试验

BEAUTIFUL试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验［9］，包含了10 917例冠心病合并LVEF小于40%的患者，分为伊伐布雷定治疗组（n=5 479）及安慰剂组（n=5 438）。经过平均19个月的治疗，伊伐布雷定在总体心血管死亡及急性心肌梗死住院终点事件上未表现出明显的治疗优势。但值得注意的是，在一个亚组分析中，伊伐布雷定在心率大于70 bpm的患者中对于次要终点事件有改善，减少了36%的心肌梗死住院风险及30%的血管重建风险；对心率低于70 bpm组患者中，伊伐布雷定尽管减少了心率，但对于主要心血管事件，包括心血管事件死亡或心衰恶化住院无明显的影响。BEAUTIFUL试验中，伊伐布雷定在主要心血管事件风险减少上的疗效是失败的，与其他临床试验相比，伊伐布雷定仅平均减少心率5 bpm。这很可能是由于此研究入组患者的基线心率低于其他临床试验入组患者的基线心率，直接影响了总体上伊伐布雷定临床疗效的评估。

2）SHIFT试验

SHIFT研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验［10］，研究入组了6 505例NYHAⅡ～Ⅳ级、LVEF≤35%、过去12个月至少1次心衰恶化住院、静息心率≥70 bpm的患者，评估伊伐布雷定在收缩性心衰患者中的疗效。在SHIFT试验中，经过平均22.9个月的治疗，安慰剂组的最高心率组与低心率组相比，心血管事件风险增加了2倍，并且心率从基线每增加3 bpm心血管事件风险增加3%，每增加5 bpm心率增加16%。伊伐布雷定治疗组主要心血管事件事件风险下降18%（P＜0.000 1），与安慰剂组相比减少了心衰住院率及心衰死亡率，但全因死亡或心血管疾病死亡风险并未下降，NYHA分级的改善也不显著。SHIFT研究的1个亚组分析中［10］，将入组患者根据静息心率的高低分为低心率组（70 bpm＜HR＜72 bpm）与高心率组（HR≥87 bpm），考察两组心衰患者的基线心率与心血管终点事件的关系。结果表明，接受安慰剂治疗的患者中，主要复合终点事件低心率组与高心率组相比高出2倍多（HR：2.34，95%CI：1.84-2.98，P＜0.000 1）。与BEAUTIFUL试验的1个亚组研究结果相似，SHIFT试验中接受伊伐布雷定治疗治疗组中，在心率小于60 bpm患者中，与心率较高组相比，28 d时伊伐布雷定几乎未减少主要终点事件发生风险，当矫正其他预后因素及心率对结果的交互影响后，在28 d时伊伐布雷定带来的主要心血管事件受益消失（HR：0.95，95%CI：0.85-1.06，P=0.352）。

3）其他研究

在欧洲药品管理局（EMA）的一项分析中，在基线心率≥75 bpm的患者中，伊伐布雷定使全因致死率明显减少（减少17%），提示基线心率越高，伊伐布雷定的受益越大［11］。基于这个证据，EMA推荐伊伐布雷定适用于心率≥75 bpm，且NYHAⅡ～Ⅳ级、窦性心率、已使用包括β-受体阻断剂在内的标准心衰治疗的患者。

由此可见，伊伐布雷定带来的临床受益来自于心率的降低，患者启动伊伐布雷定治疗前基础心率对评估伊伐布雷定治疗心衰疗效的影响十分显著，伊伐布雷定仅对基础心率较高（≥75 bpm）有明确的疗效。

2　β－受体阻断剂使用率

SHIFT试验已证实，与安慰剂相比，伊伐布雷定降低了心率大于70 bpm患者的心血管事件终点发生风险［10］，主要终点事件风险（心血管事件死亡及心衰恶化住院）降低了18%。这种风险的降低建立在指南推荐的包括β-受体阻断剂在内的多种药物治疗的基础上。INTENSIFY是一项前瞻性、非干预性、非盲、多中心的研究［12］，重点关注于伊伐布雷定带来的心率减少、心衰症状及生活质量（QQL）受益。试验入组了符合欧洲心脏病协会（ESC）推荐的适合伊伐布雷定治疗的患者1 956例。研究结果发现，经过4个月的治疗，有呼吸困难症状的患者从22.7%降低到5.4%，NYHAⅠ～Ⅱ级的患者从60.7%增加到84.5%。欧洲生活质量-5评分（EQ-5D）评分从（0.64±0.28）分增加至（0.79±0.21）分。伊伐布雷定可有效降低心衰患者的心率缓解症状并且提高QOL。INTENSIFY研究结果发现，入组患者中有77.8%的患者接受β-受体阻断剂治疗，其中32.7%使用美托洛尔，8.5%使用比索洛尔，8.5%使用奈比洛尔，6.6%使用卡维地洛。前述的SHIFT试验及BEAUTIFUL试验中β-受体阻断剂的使用比例也分别高达89.5%及87%［9-10］。

但在实际临床过程中，β-受体阻断剂的实际使用率远不及临床试验中的使用率。在日本心脏中心心血管研究院登记的3 578例心衰患者调查中，仅有34.2%接受了β-受体阻断剂治疗［13］。在最近的欧洲心衰患者观察研究（ESC-Pilot）项目中，入选了5 118例急性及慢性心衰的患者，入院前仅有60%的患者使用β-受体阻断剂，出院时比例提高到86.7%［14］。我国目前尚未系统调查β-受体阻断剂在心力衰竭患者中的使用情况，但临床实际中使用比例仍远远低于大型临床研究。β-受体阻断剂的使用率偏低的原因是由于对于可能出现的不良反应的关注及使用过程中出现的不良反应导致。β-受体阻断剂的不良反应包括心律失常、疲乏、无力、低血压、指端冷、雷诺现象、性功能异常等；另外患者合并的一些疾病限制了β-受体阻断剂的使用，如严重的周围血管疾病、胰岛素依赖型糖尿病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。

由此可见，由于临床实际心力衰竭治疗过程中β-受体阻断剂的使用率偏低，在与伊伐布雷定联合治疗心力衰竭时，β-受体阻断剂的使用仍存在优化空间。

3　β－受体阻断剂使用剂量

研究表明，临床实际中β-受体阻断剂的使用剂量与指南推荐或大型临床试验研究中β-受体阻断剂的给药剂量相比较低［15-16］。尽管多个国际指南［8，17］均强调伊伐布雷定与β-受体阻断剂联合治疗时，β-受体阻断剂要达到靶剂量或可耐受的最高剂量，临床实际应用中心衰患者能达到这一目标的比例仍远远低于临床试验研究中的比例。

目前已有评论质疑SHIFT试验中的入组患者的心力衰竭药物治疗中是否使用了足够剂量的β-受体阻断剂，以及未接受β-受体阻断剂治疗或仅接受低剂量β-受体阻断剂的患者的受益是否会使试验结果产生偏差，以致过高估计伊伐布雷定的疗效与受益［18］。在SHIFT试验［10］中，研究入选患者时着重于那些已经使用指南推荐的耐受靶剂量β-受体阻断剂或已耐受最大剂量β-受体阻断剂的患者，对于未使用至最大耐受剂量β-受体阻断剂的患者，都严格记录原因。因此SHIFT试验中服用β-受体阻断剂的患者比例较高（89.5%），但尽管如此，亦只有26%的患者服用了靶剂量的β-受体阻断剂，且仅有56%的患者应用了超过50%靶剂量的β-受体阻断剂。在SHIFT试验中，β-受体阻断剂的使用剂量仍然低于15～20年前进行的β-受体阻断剂的几个标志性大型临床研究［19-21］。在这些大型临床试验中，尽管尽可能地滴定β-受体阻断剂剂量，仍有一部分患者无法达到靶剂量，且一些患者尽管已滴定至靶剂量或最大耐受剂量，仍有相当一部分不能耐受或无法维持靶剂量或最大耐受剂量。目前，可滴定至β-受体阻断剂靶剂量的患者仅为20%～40%。

在日本国立心血管病研究中心登记的3 578例已经出院心衰患者中，能达到推荐的靶剂量的使用卡维地洛的仅占37.3%，使用比索洛尔的占20.7%，使用美托洛尔的占21.4%［13］。在近期的一项研究中［22］，入选了765例伴LVEF下降的心力衰竭患者，研究者发现这些患者中只有20.5%服用了靶剂量的β-受体阻断剂；经过24个月的β-受体阻断剂优化治疗，β-受体阻断剂靶剂量的使用率仅提高了9.8%。仅至30.3%。Fowler等［23］的研究发现，卡维地洛的使用剂量明显低于临床试验中的剂量（55%的患者经过滴定后服用小于25 mg，每日2次的靶剂量），临床常用的剂量与临床试验中的剂量是存在明显差异。Arnold等［24］的研究发现，在进行二级预防的患者在心肌梗死住院后，是否接受最佳药物治疗与心力衰竭的发生率正相关，超过87%患者在出院时开具了适宜的药物治疗，但出院时使用β-受体阻断剂的患者中仅有1/3的患者达到了靶剂量。在未达到靶剂量的患者中，出院后12个月仅有12%的患者达到靶剂量，剂量增加的患者仅占20.4%，能达到靶剂量的最强预测因素为出院时即达到靶剂量。

SHIFT试验的1个回顾性的亚组分析发现，主要终点事件结果的决定性因素并不是β-受体阻断剂的剂量，而是心率的绝对下降［18］。入组患者中的26.5%接受中到高剂量的β-受体阻断剂治疗，23%接受靶剂量的β-受体阻断剂治疗。尽管给药剂量不同，两组患者的心率却并无明显不同。SHIFT研究中，与服用超过50%靶剂量的β-受体阻断剂组相比，研究整体上心率的降低并无明显。Moreno等［25］的研究发现，β-受体阻断剂的在已经达到靶剂量后，相当一部分患者（36.5%）心率仍大于70 bpm。

从目前国内外研究现状和发展趋势可见，心率的增加了显著增加了心血管事件发生风险。心衰患者不论使用何种降低心率药物，更加倾向于将药物治疗目的定为“靶心率”而非“靶剂量”，心率降低的幅度与达到靶剂量相比，更加可以预示临床结果的改善［26］，即伊伐布雷定带来的终点事件的减少并不是由于β-受体阻断剂的剂量，而是心率的绝对下降。

4　小结

心率升高会导致心衰患者临床结局较差。伊伐布雷定作为降低心率的药物，联合使用β-受体阻断剂基础上可进一步减慢心率，改善临床心衰恶化的住院结局，其主要临床受益来自于心率的降低。但在决定伊伐布雷定上市及指南推荐使用方法的几个大型临床试验中，入组患者的基线心率、β-受体阻断剂的使用率及β-受体阻断剂的剂量等因素都可能给试验结果带来一定偏差。加之这些因素与临床实践中实际药物使用情况有差别，更可能导致过高或过低的评估伊伐布雷定的临床疗效。评估伊伐布雷定的临床受益要充分考虑患者的基础心率及心率的绝对下降幅度，伊伐布雷定在心率大于70 bpm的患者中主要终点事件才有所改善。

β-受体阻断剂已经成为心衰治疗的基石，在大部分临床试验中，仅有30%～50%的患者服用靶目标剂量的β-受体阻断剂，其使用率也明显低于多年前的大型临床试验。在临床实践中，β-受体阻断剂的使用率和剂量更加低，一定程度上影响了客观评价伊伐布雷定的疗效，也可能影响评估大型临床试验中伊伐布雷定联合β-受体阻断剂治疗心衰的疗效。提高β-受体阻断剂的使用率，可优化伊伐布雷定联合β-受体阻断剂的临床结局改善。在β-受体阻断剂剂量的优化上，心率降低的幅度与达到目标靶剂量相比，更可预示临床结果的改善。

在ACEI/ARB、β-受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂的广泛应用下，伊伐布雷定在LVEF下降的心衰患者中使用仍然非常少［27］，因此目前伊伐布雷定的循征医学证据仍然非常有限。伊伐布雷定带来的心率下降及临床受益建立在β-受体阻断剂基础上，在大型的临床试验中未滴定β-受体阻断剂的情况使临床试验结果产生了偏差，使β-受体阻断剂在心衰患者中的治疗效果难以解释。值得注意的是，很多患者即使经过优化β-受体阻断剂治疗，心率仍然大于等于70 bpm，提示进一步增加β-受体阻断剂的剂量在一定程度上并不能进一步减少心率。静息心率的增高是心血管事件的危险因素，是心力衰竭患者独立预后因子。尽管在一些研究发现心率下降与改善临床结果有关联，但仍需要更多研究来回答到底“靶剂量”和“靶心率”哪个更适合作为β-受体阻断剂的治疗目标，是否通过降低心率本身就可改善预后还是仅有通过增加β-受体阻断剂剂量才可改善预后，仍需进一步研究确定。

另外，经济原因可能是导致患者住院时间缩短的原因，故临床医生更无充分的时间在住院期间来优化β-受体阻断剂的剂量。现行许多绩效管理及药物管理易使临床医生更关注患者是否选用适宜的药物进行治疗，而将治疗与有效的治疗、药物治疗与优化药物治疗相混淆。这也就更需要在临床实践中摸索更贴近实际的2种药物联合使用的方法，进一步确证伊伐布雷定在心衰患者中的治疗效果。

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Influence Factors of Clinical Efficacy in Patients with Congestive Heart Failure Treated by Ivabradine

Zhang Wenying
（Sun Yat-sen Cardiovascular Hospital，Shenzhen，Guangdong，China518020）

ObjectiveTo investigate the influence factors of evaluating the outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure.MethodsThrough consulting literature materials at home and abroad，this article summarized the influence of evaluating the outcomes of heart rate reduction by ivabradine in patients with congestive heart failure，from heart rate，usage rate of beta-blocker and beta-blocker dose.ResultsThe effect of ivabradine was depend on base line heart rate.There was still room for optimizing the usage rate of beta-blocker.Heart rate reduction was more important than the achievement of target dose in predicting improved outcome.ConclusionHeart rate，usage rate of beta-blocker and beta-blocker dose of the patient from the clinical trials referred in the guideline affect the clinical efficacy of ivabradine.It is needed to grope the method of the usage of the combination of beta-blocker and ivabradine which is more close to the clinic.

ivabradine；beta-blocker；heart failure；efficacy；clinical trials；guideline

R969.3；R972+.2

A

1006-4931（2016）15-0004-06

张文颖，女，硕士研究生，主要从事心内科临床药学工作，（电话）0755-25509566-2272（电子信箱）zhangwenying2013@126.com。

（2016-04-01）