心力衰竭犬跨室壁心肌复极时间和不应期离散度的致心律失常机制研究*

谭含璇, 初红霞, 樊静静, 阮 磊, 全小庆，4, 刘 宁, 王文隆, 刘 洋, 林 立, 宋玉娥, 吕家高, 刘启功, 张存泰，4, 王 琳, 白 融△

(1武汉市普爱医院西院老年医学科，湖北 武汉 430034；2华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科，湖北 武汉 430030；3烟台毓璜顶医院心血管内科，山东 烟台 264000；4华中科技大学同济医学院附属同济医院老年医学科，湖北 武汉 430030；5武汉妇女儿童医疗保健中心心血管内科，湖北 武汉 430016)

·论著·

心力衰竭犬跨室壁心肌复极时间和不应期离散度的致心律失常机制研究*

谭含璇1▲, 初红霞2，3▲, 樊静静2, 阮 磊2, 全小庆2，4, 刘 宁5, 王文隆2, 刘 洋2, 林 立2, 宋玉娥2, 吕家高2, 刘启功2, 张存泰2，4, 王 琳2, 白 融2△

(1武汉市普爱医院西院老年医学科，湖北 武汉 430034；2华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科，湖北 武汉 430030；3烟台毓璜顶医院心血管内科，山东 烟台 264000；4华中科技大学同济医学院附属同济医院老年医学科，湖北 武汉 430030；5武汉妇女儿童医疗保健中心心血管内科，湖北 武汉 430016)

目的从复极和不应期两个角度,观察不同部位起搏对心力衰竭犬三层心肌跨室壁复极和不应期离散度的影响及其可能的致心律失常机制。方法正常犬8只和心力衰竭模型犬5只，模拟临床上充血性心力衰竭患者接受心脏再同步治疗的情况，分别从右心室心内膜、左心室心外膜和双心室发放刺激，在体记录和比较犬三层心肌的单相动作电位时程、不应期及其跨室壁离散度。在心力衰竭犬组，给予维拉帕米进行干预并重复上述实验。结果心力衰竭犬三层心肌的动作电位时程与不应期均有延长，中层心肌动作电位时程延长最明显[(279.30±54.81)msvs(270.03±57.58)ms,P<0.01]，跨室壁复极离散显著增大[(29.80±25.67)msvs(20.60±12.65)ms,P<0.01 ]，不应期离散有所减小[(29.21±15.83)msvs(31.25±20.83)ms,P>0.05]；左心室心外膜和双心室刺激增加跨室壁复极离散度,但对跨室壁不应期离散度无明显影响；维拉帕米能在一定程度上延长中层和心外膜下心肌的动作电位时程与不应期，减小跨室壁复极和不应期离散[心力衰竭犬给予维拉帕米后 (24.50±15.18)msvs正常犬(31.25±20.83)ms,P<0.05]。结论心力衰竭犬跨室壁复极离散增大、不应期离散减小；维拉帕米减小心力衰竭犬跨室壁复极与不应期离散；左心室心外膜参与的起搏方式对心肌不应期无明显影响，但增大跨室壁复极离散，且这一效应不能被维拉帕米矫正。

不应期; 复极; 跨室壁离散; 维拉帕米; 心力衰竭; 心肌

充血性心力衰竭的治疗是心血管医生经常面临的难题，常规的“强心、利尿、扩管”治疗虽能改善症状，却不能降低死亡率；多种神经内分泌拮抗药物的应用显著改善了患者的生活质量和预后。但是随着病情的进展，心肌收缩力不断减弱，心脏逐渐扩大，即使给予合适的药物治疗也收效甚微，最主要的原因之一是充血性心力衰竭患者心脏各腔室间、心室内常存在传导障碍，使得房室间、左右心室间以及心室内运动不同步，而这种电-机械障碍最终会导致心脏射血功能进一步下降(图1)。基于以上原因，心脏再同步治疗(cardiac resynchronization therapy， CRT)作为一种治疗手段应运而生。它在传统双腔起搏器的基础上起搏左心室，通过在右心室心内膜与心外膜的冠状静脉窦心室支各植入一根电极，调整两根电极间的时间间隔使左右心室达到同步除极，恢复心脏运动的同步性(图2)。近几年的研究发现，CRT确实能缓解患者的症状，降低住院率[1]；但仍陆续有报道称一部分病人在安装CRT后，因恶性心律失常而死亡[2-4]。有鉴于此，我们提出假设：CRT在改善心功能的同时，是否也导致心肌的电不稳定，从而更易诱发心律失常呢? 在前期研究[5,6]的基础上，我们模拟临床上充血性心力衰竭患者接受CRT治疗的情况，在实验室条件下从心肌复极与心肌不应期两个角度观察不同部位起搏对三层心肌跨室壁复极和不应期离散的影响及其可能的致心律失常机制，并进一步选用药物进行干预，以期能为今后的临床实践提供理论依据。

材 料 和 方 法

1方法

1.1实验分组 (1)对照组：健康成年杂种犬8只，雌雄不拘。(2)心力衰竭组:成年犬5只，雌雄不拘，按照本实验室已报道的方法[7]，制备犬三度房室传导阻滞及快速心室起搏心力衰竭犬模型，主要步骤包括：利用导管射频消融的方法阻断犬之房室结致三度房室传导阻滞，继而为犬植入经改装的人用永久起搏器及电极(Medtronic 5985和4057-58 cm)，快速起搏犬右心室(频率为200-250次/min)持续3周。心力衰竭犬表现为厌食、气促，B超证实有心脏扩大、射血分数降低及肝淤血、浆膜腔积液等。

1.2开胸手术 戊巴比妥钠(中国医药集团上海化学试剂公司提供)首剂量按30 mg/kg给予(配制成3%浓度，根据犬的呼吸和反应，必要时追加)，麻醉成功后根据实验需要，于胸背部、腹股沟区剃毛，建立静脉通道。将麻醉犬固定于专用手术桌上，行气管插管后接呼吸机辅助通气：SIMV模式，潮气量10-15 mL·kg-1·min-1,辅助呼吸频率20次/min，吸入氧浓度40%-60%。正中开胸，以电凝刀及骨蜡彻底止血，胸撑充分暴露心脏，剪开心包制造吊床,呼吸机潮气量调至15-20 mL·kg-1·min-1，其余参数不变。实验过程中适当补液。

Figure 1. Electrical-mechanical dyssynchrony in the situation of congestive heart failure.The atrio-ventricular, inter-ventricular or/and intra-ventricular dyssynchrony of the cardiac chambers decreases the ejection volume of the ventricles, which contributes to the development of congestive heart failure (The image was modified from Media Library Presentation“Guiding cardiac resynchronization therapy through images”provided by Medtronic, Inc.).

图1充血性心力衰竭时心脏电-机械障碍的示意图

Figure 2. Illustration (right) and X-ray image demonstrating cardiac resynchronization therapy (CRT) system at implantion (left upper: coronary sinus venogram; left lower: position of the three pacing leads in the heart).The CRT system usually includes a right atrial and a right ventricular endocardial pacing leads, while another lead is placed in the coronary sinus to pace the left ventricle from the epicardium. In this way, the device can resynchronize the atrium and ventricles by stimulating both right and left ventricles simultaneously (The images were modified from Media Library Presentation“Guiding cardiac resynchronization therapy through images”provided by Medtronic, Inc.).

图2心脏再同步治疗的工作机制模式图及植入时电极部位示意图

1.3在体心电记录

①心电图 将针式电极置于犬四肢皮下记录肢体导联心电图。

②单相动作电位(monophasic action potential, MAP)记录电极 采用的是本实验室特制的三层心肌复合电极。该电极为一直径约1.2 mm的中空带尖孔和侧孔不锈钢针，经绝缘处理后插入四根直径约0.3 mm、外层包裹聚四氟乙烯的钢丝：两根从尖孔穿出并制成一小倒钩用作记录心内膜下心肌(sub-endocardium)的MAP；另两根从钢针侧孔穿出，用作记录中层心肌(mid-layer myocardium)的MAP。另两根绝缘钢丝固定于一个软木塞上，后者可在钢针上滑动并记录心外膜下心肌(sub-epicardium)的MAP(图3)。

③刺激电极 经犬一侧股静脉或颈静脉插管，将一根人用心内电生理导管送至犬右室心尖部，该导管用于右室心内膜(right ventricular endocardial, RV-Endo)刺激，另一导管缝于犬左室外侧壁的心外膜上，用于左室心外膜(left ventricular epicardial, LV-Epi)刺激。双心室(biventricular, BiV)刺激时将上述两导管的尾端相连，即可模拟CRT的起搏模式。

④刺激方案 1)不同部位刺激：分为心内膜、心外膜和双心室刺激，具体同上述。2)不同周期刺激：S1S1刺激：分别从800 ms和500 ms步长开始连续发放刺激，每8-10个刺激后递减50 ms,直至250 ms步长或心肌不应期。S1S2刺激：2种模式的S1S2刺激顺序为：ERP1：8个S1S1(500 ms)后给予S2刺激，S1S2间期按步长为5 ms逐渐递减直至250 ms或心肌不应期。ERP2：8个S1S1(800 ms)后给予S2刺激，S1S2间期按步长为5 ms逐渐递减直至250 ms或心肌不应期。

Figure 3. The system and electrodes forinvivoaction potential and ECG recording.Using our self-designed electrodes, it is possible to simultaneously record monophasic action potentials (MAP) from three layers of myocardium in a model of ventricular wedge. A, B and C in the figure represent sub-endocardium, mid-layer myocardium and sub-epicardium, respectively. Left upper: cross section of ventricular myocardium and relative position of the electrodes; right upper: simulation diagram of our self-designed electrodes; lower: simultaneous recording of MAP and ECG via a polygrapher (The images were modified from“Heart myocardium and coronary artery diagram”created by Patrick J. Lynch and C. Carl Jaffe and provided by Wikimedia.org; and from online resource published on Gene&I Scientific Ltd. website).

图3在体记录犬三层心肌单向动作电位和心电图的示意图

⑤记录参数及定义 1) QRS：体表心电图上QRS波群的时限(图4A)。2)Tp-Te间期(Tpeak-Tendinterval)：体表心电图上T波顶点至T波终点的时限。3)三层心肌动作电位：将上述自制的记录MAP的钢针插入犬左心室壁，将心内膜电极紧压于左室内膜面，中层电极位于心室壁内，根据室壁的厚度调整软木塞位置，将固定其上的电极紧压于心外膜上，各电极连于四导生理仪同步记录心内膜下心肌、中层心肌和心外膜下心肌的MAP。4)跨室壁复极离散(transmural dispersion of repolarization, TDR)：S1S1刺激时，同步记录的三层心肌MAP时程中最长与最短者之差即为TDR(图4B)。5)整体心脏不应期：从不同部位、按不同模式发放S1S2刺激，以S2刺激不能夺获心室肌、体表心电图上QRS波脱落为指标，定义为整体心脏不应期。6)跨室壁不应期离散：从不同部位、按不同模式发放S1S2刺激，以S2刺激时任一层心肌之单向动作电位脱落为该层心肌的不应期；三层心肌不应期的最大值和最小值之差即为跨室壁不应期离散。

⑥维拉帕米(verapamil)干预 对心力衰竭组动物，在完成基础状态下的实验后，给予维拉帕米干预后重复上述各种刺激。盐酸维拉帕米经静脉给药，0.1 mg/kg iv,随后以0.01 mg/kg持续微泵注入。稳定15 min后开始后续实验，自身心率太慢则给予临时起搏。用药前后的刺激方案、刺激部位以及记录参数保持一致。

2统计学处理

Figure 4. ECGs with different pacing sites and measurement of transmural dispersion of repolarization.A: When pacing from left ventricular epicardium (LV-Epi) or right ventricular endocardium (RV-Endo), the QRS was wide; however,during biventricular (BiV) pacing, the QRS duration became shortened, indicating the resynchronized depolarization of both ventricles.B: The difference between the longest and the shortest actions potential durations among three layers of myocardium was defined as transmural dispersion of repolarization, which correlated to the interval between the peak and the end of T wave on ECG (Tp-Teinterval).

图4不同部位刺激时记录的犬心电图(A)、犬三层心肌单向动作电位及跨室壁复极离散示意图(B)

结 果

1心电图指标的变化

在任何频率下不同部位刺激时QRS时限差异显著(P<0.01),见图4A，LV-Epi刺激时最长为(150.67±l1.37)ms，BiV刺激时最窄为(108.33±18.50)ms，RV-Endo刺激时为(143.43±16.17)ms。在相同频率下、不同部位刺激时QT间期并无显著差异(P>0.05)；同一刺激频率下Tp-Te间期以BiV刺激时最长，与其它部位相比显著差异(P<0.01)；其次为心外膜起搏。随刺激频率加快，Tp-Te间期缩短；但S1S1间期<500 ms后，各刺激频率间无显著差异。同等条件下，心力衰竭犬的Tp-Te间期长于对照组正常犬[(75.13±18.14)msvs(64.30±19.62)ms,P<0.01]。

2三层心肌单相动作电位时程(monophasicactionpotentialduration，MAPD)及TDR的变化

三层心肌MAPD随刺激频率增快而递减，且在同一频率下以LV-Epi刺激时最长，BiV刺激时次之，RV-Endo刺激时最短(P<0.01)。无论何部位、何种频率刺激时，中层心肌的MAPD总是最长，心外膜心肌的MAPD最短。与对照组正常犬相比，心力衰竭模型犬的中层心肌MAPD显著延长，TDR增大；维拉帕米干预后，不同部位起搏时的MAPD、TDR和Tp-Te等指标的差异仍存在，但就用药前后比较，心力衰竭模型犬中层和心外膜下心肌的MAPD延长更为明显，使TDR程度有所减少,见表1、2。

表1 给予维拉帕米前后心力衰竭犬三层心肌单相动作电位时程和跨室壁复极离散度及其与正常犬的比较

**P<0.01vsnormal canine. MAPD: monophasic action potential duration; TDR: transmural dispersion of repolarization.

表2 刺激部位和药物干预两因素方差分析时心力衰竭犬三层心肌单向动作电位时程与跨室壁复极离散度的比较

3不同刺激方案不应期的比较

心肌不应期的长短受到刺激周长的影响，因此本研究采用了两种不同的S1S2刺激方案来排除这一因素的作用，在进行下一步不同刺激部位或不同层心肌不应期的比较之前，先比较不同刺激方案下心肌不应期的差异，结果显示，无论是在正常或心力衰竭犬，无论是否给予维拉帕米干预，无论哪一层心肌的不应期都不受刺激方案的影响，即本研究中两种刺激方案下的不应期无显著差异，在后续比较中不再作为变量纳入统计分析中。

4三层心肌不应期及其离散的比较

(1)与正常犬[(235.75±37.51)ms]相比，心力

衰竭犬心外膜下心肌的不应期明显延长[(253.42±47.32)ms,P<0.05]，但不应期离散在两组动物间并无显著差异[(31.25±20.83)msvs(29.21±15.83)ms,P>0.05]。(2)在心力衰竭犬组内比较时，给予维拉帕米后三层心肌的不应期均有一定程度的延长，以心外膜下心肌和心内膜下心肌更明显，中层心肌不应期变化不大，不应期离散有所减少，但均未达到显著差异,见表3。(3)在心力衰竭犬与正常犬组间比较时，心力衰竭犬给予维拉帕米后心外膜下心肌不应期的差异更显著，心力衰竭犬三层心肌的不应期离散度减小甚至小于正常犬[(24.50±15.18)msvs( 31.25±20.83)ms,P<0.05]，见图5。

图5给予维拉帕米前后心力衰竭犬三层心肌有效不应期及其离散度与正常犬的比较

表3给予维拉帕米前后心力衰竭犬三层心肌不应期及其离散的比较

BeforeverapamilAfterverapmilERPofsub-endocardium244．0±53．4253．8±46．8ERPofmid-layermyocardium256．1±52．8256．8±44．0ERPofsup-epicardium253．0±47．3261．7±42．8TransmuraldispersionofERP29．2±15．824．5±15．2

ERP: effective refractory period.

5不同部位刺激时犬心脏整体不应期的比较

无论在正常犬或心力衰竭犬，无论是在维拉帕米干预前后，3种不同部位刺激(心外膜、心内膜及双心室)对犬心脏整体不应期无显著影响，两两比较无显著差异,见表4。

表4给予维拉帕米前后不同部位刺激时心力衰竭犬整体心脏不应期的比较

BeforeverapamilAfterverapamilRV-Endopacing230．5±31．9235．5±27．4LV-Epipacing221．0±51．6239．5±41．2BiVpacing217．5±42．4228．0±31．2

RV-Endo: right ventricular endocardial; LV-Epi: left ventricular epicardial; BiV: biventricular

讨 论

恶性室性心律失常是心力衰竭的主要并发症及死亡原因，其发生机制复杂。自发现M细胞以来，越来越多的研究表明，心内膜下、中层(M细胞)与心外膜下三层心肌之间的电生理异质与室性心律失常的发生密切相关，中层心肌的M细胞比其它两层心肌细胞具有更长的MAPD,在外界因素作用或者心肌发生病变(如扩张型心肌病)时，中层心肌动作电位时程、复极时间的延长也最为显著，从而导致了三层心肌跨室壁复极离散增大，后者是折返性心律失常的发生基础之一[8]。与之相对应，体表心电图上反映TDR的指标Tp-Te间期也可发生变化[9]。本研究及既往的实验结果均支持上述理论。

不应期是心肌电稳定性的另一重要指标，代表兴奋恢复时间，反映细胞的再去极化能力。一般认为，不应期延长则期前兴奋(早搏)不易产生，折返难以维持，心律失常不易发生；但对于整体心脏而言，局部心肌不应期的明显改变可能引起区域性不应期离散增大，激动则可能在传导中局部受阻而形成折返，导致心律失常[10]。在不应期离散程度一定的情况下，不应期持续时间越长，心室肌的致颤阈值越高；在不应期持续时间一定的情况下，不应期离散度越大，心室肌致颤阈值越低。当不应期离散增大时，心肌处于最小和最大不应期之间的时间越长，需要引起室性心律失常的期间刺激持续的时间就越短，因此不应期离散是产生折返性心律失常的另一个重要原因[11]。

以往对三层心肌跨室壁不应期离散的研究不多。我们实验室曾报道在心肌缺血状态下，交感神经刺激能增加跨室壁不应期离散度，后者基本不受迷走神经张力的影响；同时，在心肌肥厚时，中层心肌不应期延长更甚于其它两层心肌，导致跨室壁离散度增大，但胺碘酮(Ⅲ类抗心律失常药物，Amiodarone)能使肥厚心肌的跨室壁离散度减少。本研究结果与以往的报道既有一致的地方，如给予维拉帕米后心力衰竭犬跨室壁不应期离散度减少；也有不同点，如尽管心力衰竭犬三层心肌的不应期均较正常犬延长，但以心外膜下心肌延长最明显[12-15]。我们推测可能的机制包括以下几点：(1)扩张型心肌病、心力衰竭犬的心肌病理变化不同于肥厚、缺血心肌，自主神经张力状态也有差异，加之本组动物在心肌病变的基础上尚有心力衰竭，因此心肌不应期异质性表现不同。不应期的变化可能是对MAPD延长和TDR增大的一种自身保护反应；(2)心肌肥厚、缺血时的不应期离散的产生可能与延迟整流钾通道(IKs)表达减少、心肌细胞内外Na+- H+与Na+-Ca2+交换相对减少等有关[10]；而心力衰竭犬心肌不应期的改变可能与失活Na+通道的缓慢复活有关[16]。我们之所以在本实验中选择维拉帕米作为干预药物，主要是考虑到心力衰竭时心肌细胞内钙调控的异常以及维拉帕米对于TDR的影响。心力衰竭时心肌细胞内存在钙稳态异常及收缩偶联障碍，表现为钙瞬变幅度下降，细胞内钙浓度下降时间延长；与此同时心肌细胞肌质网的钙离子外溢，细胞内钙浓度增高，后者则会引起Na+-Ca2+交换电流、钙依赖氯离子流和一些非选择性的阳离子通道电流的加强。这些电流在接近静息电位时是内向电流，可引起除极活动产生动作电位，诱发心律失常。维拉帕米能阻断心肌细胞膜上的电压依赖型L型钙通道，减少钙离子流，从而消除钙通道介导的折返活动，减少心律失常[17,18]。当然，我们实验结果与临床实践还存在一定距离，在心力衰竭患者使用维拉帕米必须考虑到其负性肌力作用，但至少这一发现为今后的进一步研究提供了线索。

双心室起搏，又称心脏再同步治疗，通过同步起搏右心室心内膜与左心室心外膜，纠正心力衰竭时的心电与机械不同步，从而提高心搏出量、改善心功能，是近年来心力衰竭非药物治疗方式的重大进展。但由于CRT改变了心室肌生理性的跨室壁除极、复极顺序，因此有潜在的致心律失常作用[6,19]，我们的临床及实验结果均表明，双心室或左心室心外膜刺激会引起三层心肌TDR增大；但近来研究发现，不同部位的刺激对心肌的不应期及其离散度并无明显作用。在我们实验中，维拉帕米可使中层及外膜的MAPD和ERP延长，但对于心内膜下心肌的MAPD及ERP影响较小，使上述三者的对比发生变化，净效应是使跨室壁复极和不应期离散减小，或可预防跨室壁折返的发生，在一定程度上改良了心律失常发生和维持的基质。但维拉帕米并不能完全抵消LV-Epi或BiV起搏引起的MAPD延长及TDR增大，并不能完全纠正由双心室、左心室心外膜刺激引起的复极离散度增大。

综上所述，我们认为，心力衰竭犬心肌电生理异常主要表现为中层心肌复极时间延长、TDR增大及心外膜下心肌不应期显著延长。在给予维拉帕米干预后，心力衰竭犬心肌的跨室壁复极与不应期离散均有减少，对预防心律失常的发生有一定作用；但另一方面，左心室心外膜参与的起搏方式虽对心肌不应期无明显影响，但增大TDR，且这一效应不能被维拉帕米抵消，因此仍有潜在的致心律失常的作用。本研究结果进一步阐明了心肌复极、不应期两个主要电生理特性在心力衰竭时室性心律失常发生发展中的作用，并为今后寻找安全、有效的治疗方式提供了线索。

[1] Abraham WT, Fisher WG, Smith AL, et al. Cardiac resynchronization in chronic heart failure[J]. N Engl J Med, 2002,346(24):1845-1853.

[2] Medina-Ravell VA, Lankipalli RS, Yan GX, et al. Effect of epicardial or biventricular pacing to prolong QT interval and increase transmural dispersion of repolarization: does resynchronization therapy pose a risk for patients predisposed to long QT or torsade de pointes?[J]. Circulation, 2003, 107(5): 740-746.

[3] 白 融， 王 晨， 杨晓云，等.不同起搏部位对正常人体心肌复极离散的影响[J].临床心血管病杂志，2004,20(3):142-145.

[4] Fish JM, Di Diego JM, Nesterenko V, et al. Epicardial activation of left ventricular wall prolongs QT interval and transmural dispersion of repolarization[J]. Circulation, 2004,109(17): 2136-2142.

[5] 白 融， 吕加高，卜 军，等.不同起搏部位对正常犬和长QT间期犬模型在体跨心室壁复极离散的影响[J].中华心律失常学杂志,2004,8(5):278-284.

[6] 吕家高，林 立，白 融，等.心脏再同步治疗对心肌复极的影响及其潜在致心律失常作用[J].中华心律失常学杂志,2006,10(2):124-129.

[7] 白 融， 吕加高，卜 军，等.快速心室起搏制备扩张型心肌病心力衰竭犬模型的方法学探讨[J].中国实验动物学报,2004,12(3):159-162.

[8] Antzelevitch C, Shimizu W, Yan GX, et al. The M cell: its contribution to the ECG and to normal and abnormal electrical function of the heart[J].J Cardiovasc Electrophysiol, 1999,10(8):1124-1152.

[9] Yan GX, Antzeleivtch C. Cellular basis for the normal T wave and the electrocardiograpic manifestatians of the long-QT syndrome[J]. Circulation, 1998, 98(18):1928-1936.

[10]张飞龙，蓝玉福，吴黎明.缺血预处理对缺血再灌注心室肌有效不应期的影响[J].福建医科大学学报,1999，33(2)：148-151.

[11]刘金秋，刘少稳，杨延宗，等.不应期离散与心肌电不稳定性关系的计算机模拟研究[J].中华心律失常学杂志, 2001，5(2)：111-114.

[12]徐大文，张存泰，李 泱，等.自主神经系统对在体犬跨室壁三层心肌不应期不均一性影响的研究[J].中国心脏起搏与心电生理杂志, 2002，16(4)：287-289.

[13]吕家高，陆再英，Voss Frederik，等.正常心肌与肥厚心肌跨室壁不应期离散度实验研究[J].中华心血管病杂志, 2001，29(10)：609-611.

[14]吕家高，王 岚，张繁之，等.胺碘酮对犬正常心肌与肥厚心肌跨室壁不应期离散的影响[J].中国心脏起搏与心电生理杂志, 2006，20(5)：437-439.

[15]周淑娴, 伍 卫, 张玉玲, 等. 右心室快速起搏致心力衰竭犬的心室电生理特性[J].中国病理生理杂志，2007，23(11)：2116-2121.

[16]Carmeliet E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias[J]. Physiol Rev,1999,79(3):917-1017.

[17]林吉进，霍 霞,丁报春. 心肌L型钙通道/电流及其在心肌肥大和心力衰竭时的变化[J].中国病理生理杂志，2000，16(9)：861-864.

[18]Ahmmed GU,Dong PH，Song G, et al. Changes in Ca2+cycling proteins underlie cardiac action potential prolongation in pressure-overload guinea pig model with cardiac hypertrophy and failure[J]. Circ Res, 2000,86(5):558-570.

[19]Bai R.Jumping in before the water is hot: the need to support randomized controlled clinical trials[J].J Cardiovasc Electrophysiol, 2005,16(6):678.

Roleoftransmuraldispersionofmyocardialrepolarizationtimeandeffectiverefractoryperiodindevelopmentofarrhythmiasinheartfailurecanine

TAN Han-xuan1, CHU Hong-xia2, 3, FAN Jing-jing2, RUAN Lei2, QUAN Xiao-qing2, 4, LIU Ning5, WANG Wen-long2, LIU Yang2, LIN Li2, SONG Yu-e2, LV Jia-gao2, LIU Qi-gong2, ZHANG Cun-tai2, 4, WANG Lin2, BAI Rong2

(1DepartmentofGeriatrics,WesternCampus,PuAiHospitalofWuhanCity,Wuhan430034,China;2DivisionofCardiology,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China;3DepartmentofCardiology,YuHuang-dingHospitalofYantai,Yantai264000,China;4DepartmentofGeriatrics,TongjiHospital,TongjiMedicalCollege,HuazhongUniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China;5DepartmentofCardiology,WuhanMedicalCareCenterforWomenandChildren,Wuhan430016,China.E-mail:bairong74@yahoo.com.cn)

AIM: To investigate the effects of different pacing sites on the transmural dispersion of myocardial repolarization time and refractory period, and its role in the development of arrhythmias in heart failure canine.METHODSEight normal and five heart failure canines were studied. To imitate cardiac resynchronization therapy which is used in heart failure patients, stimulation was delivered to the canines’ heart from right ventricular endocardium, left ventricular epicardium and both of them. Monophasic action potential duration (MAPD), effective refractory period (ERP) across the 3 layers of myocardium and their transmural dispersion were recordedinvivoand compared. Verapamil was applied with the heart failure canines and the above-mentioned tests were repeated.RESULTSCompared with the normal animals, longer MAPD and ERP were detected in heart failure canines, and the more significant difference of mid-layer myocardium [(279.30±54.81)msvs(270.03±57.58)ms,P<0.01] was also observed. An increase in transmural dispersion of repolarization (TDR) was noticed [(29.80±25.67)msvs(20.60±12.65)ms,P<0.01], while the ERP slightly decreased [(29.21±15.83) msvs(31.25±20.83)ms,P>0.05] in heart failure canines. Left ventricular epicardial or biventricular pacing enlarged TDR but had no impact on the transmural dispersion of ERP. Verapamil prolonged MPAD and ERP of mid-layer myocardium and sub-epicardium, and also decreased the TDR and the transmural dispersion of ERP [(24.50±15.18)ms in heart failure canines with verapamilvs(31.25±20.83)ms in normal canines,P<0.05].CONCLUSIONHeart failure canines have larger TDR but smaller transmural dispersion of ERP, which can be further decreased by verapamil. Biventricular or left ventricular epicardial pacing produces no effect on ERP but enlarges TDR, which can not be corrected by verapamil.

Refractory period; Repolarization; Transmural dispersion; Verapamil; Heart failure; Myocardium

R363.2+1

A

1000-4718(2011)03-0417-08

2010-10-12

2011-01-28

国家自然科学基金资助项目(No. 30700297；No.30973601)；教育部回国人员启动基金资助项目(No.ROCS 2008-101)；武汉市科技晨光计划资助项目(No.200950431174)；教育部“新世纪优秀人才支持计划资助项目”(No.NCET-09-0376)

△通讯作者 Tel：027-83663607； E-mail: bairong74@yahoo.com.cn

▲并列第1作者

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.001