血管紧张素-(1-7)与血管紧张素Ⅱ对THP-1巨噬细胞NPC1表达及胆固醇流出的影响*

李 慧， 杨志明△， 肖传实， 康玉明

(1山西医科大学第二医院心血管内科，山西 太原 030001；2西安交通大学医学院生理学教研室，陕西 西安 710061)

血管紧张素-(1-7)与血管紧张素Ⅱ对THP-1巨噬细胞NPC1表达及胆固醇流出的影响*

李 慧1， 杨志明1△， 肖传实1， 康玉明2

(1山西医科大学第二医院心血管内科，山西 太原 030001；2西安交通大学医学院生理学教研室，陕西 西安 710061)

目的研究血管紧张素-(1-7) [Ang-(1 -7) ]与血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对C型1类尼曼-匹克蛋白(NPC1)表达及胆固醇流出率的影响，探讨Ang-(1-7)对AngⅡ在胆固醇逆转运方面的拮抗作用。方法体外培养的人THP-1单核细胞经佛波酯(PMA)诱导48 h,使之分化为巨噬细胞，随机分为对照组、AngⅡ组、Ang-(1-7)组、AngⅡ+Ang-(1-7)组和AngⅡ+ Ang-(1-7) + Ang-(1-7)受体阻断剂A-779组。运用逆转录-多聚酶链反应(RT-PCR)和Western blotting蛋白印记技术分别检测NPC1 mRNA与蛋白的表达水平，应用液体闪烁计数仪检测胆固醇流出的变化。结果与对照组相比，AngⅡ能引起THP-1源性巨噬细胞NPC1 mRNA与蛋白质表达的下调及胆固醇流出的减少(P< 0.05)；Ang-(1-7)使NPC1蛋白和mRNA表达升高，胆固醇流出增多(P<0.05) ；混合刺激组中, 不同浓度的Ang-(1-7) ( 100-10 000 nmol/L)呈剂量依赖性地减轻AngⅡ对THP-1源性巨噬细胞 NPC1蛋白和mRNA表达的抑制作用，促进细胞胆固醇流出，与AngⅡ组相比差异显著(P<0.05) ；加入A-779 组与AngⅡ组比较无显著差异(P>0.05)。结论Ang-(1-7) 通过其特异性受体Mas拮抗AngⅡ抑制的THP-1巨噬细胞NPC1的表达，并呈浓度依赖性，进而促进巨噬细胞内胆固醇流出,抑制动脉粥样硬化的发生发展。

血管紧张素Ⅱ； 血管紧张素- (1-7) ； C型1类尼曼-匹克蛋白； 巨噬细胞； 动脉粥样硬化

C型1类尼曼-匹克蛋白(Niemann-Pick C1 protein,NPC1) 是细胞晚期内体中含有的一个固醇感受域跨膜糖蛋白[1]。内体是膜包裹的囊泡结构,有早期内体和晚期内体之分, 早期内体是由于细胞的内吞作用而形成的含有内吞物质的膜结合的细胞器。在正常细胞中, 低密度脂蛋白经受体介导内吞到达早期内体。随着胞内体的pH 值下降, 逐渐获得各种酸性水解酶,形成晚期内体。在晚期内体中, 低密度脂蛋白颗粒解体, 胆固醇酯在酸性水解酶的作用下水解, 释放出游离的胆固醇。这些胆固醇大部分被运送到质膜, 还有一部分到达内质网和其它位点。NPC1几乎在每一种组织中都表达[2], 它能识别蛋白质环境中的游离固醇，参与转运细胞内的胆固醇到细胞膜，进而导致胆固醇流出，促进细胞胆固醇逆向转运,防止动脉粥样硬化的形成[3,4]。

血管紧张素Ⅱ(angiotensin II,AngⅡ)能强有力地促进动脉粥样硬化的发生发展[5]。已有研究证实，AngⅡ是逆转巨噬细胞内胆固醇外流的关键调节因子,强烈促进巨噬细胞的浸润和泡沫细胞的形成。血管紧张素-(1-7) [Ang-(1-7)]是近年来在肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)中发现的新成员，发挥与AngⅡ相拮抗的作用[6]。本实验的目的旨在通过观察Ang-(1-7)与 AngⅡ对人THP-1单核细胞源性巨噬细胞NPC1表达的影响以及对巨噬细胞内胆固醇外流的影响，验证Ang-(1-7)在防止泡沫细胞形成、抗动脉粥样硬化中所起的作用。

材 料 和 方 法

1材料

人THP-1单核细胞购自中科院上海细胞库； AngⅡ、Ang-(1-7) 、佛波酯(phorbol 12-myristate 13-acetate,PMA)和apoA - I购自Sigma；[3H]标记胆固醇购自Perkin-Elmer；RPMI-1640培养基、胰蛋白酶购自Gibco-BRL；总RNA提取试剂盒(Transzol)购自Promega；RT - PCR试剂盒购自Fermentas;PCR引物由上海生物工程技术有限公司合成；兔抗人NPC1多克隆抗体购自Santa Cruz；β-actin多克隆抗体购自北京康为世纪科技有限公司；辣根过氧化物酶(HRP)标记羊抗兔IgG购自武汉博士德公司。

2方法

2.1细胞培养及分组 THP-1细胞用含有10%胎牛血清的RPMI - 1640培养液，在37 ℃、5% CO2培养箱中静置培养。视细胞生长情况适当进行传代、换液。在每次实验前用100 nmol/L PMA孵育THP - 1细胞48 h，使其诱导分化成巨噬细胞。用PBS液充分洗涤2次，去除不贴壁细胞及死亡细胞，置于无血清的RPMI-1640培养液中，开始药物干预实验。实验共分5组，(1)对照组: 培养液不加干扰因素; ( 2) AngⅡ组: 加入AngⅡ1 000 nmol/L; (3)Ang-(1-7)组: 加入Ang-(1-7) 1 000 nmol/L; (4)AngⅡ+ Ang-(1-7)组: 分别用Ang-(1-7) 100 nmol/L、1 000 nmol/L、10 000 nmol/L 预处理30 min后,再加入AngⅡ1 000 nmol/L;(5)AngⅡ + Ang-(1-7) + A-779[Ang-(l-7)受体拮抗剂]组: 先用1 000 nmol/L A-779预处理30 min后，再用终浓度为1 000 nmol/L Ang-(1-7)预处理30 min,最后加入终浓度1 000 nmol/L AngⅡ。各组作用24 h后收集细胞，用于NPC1表达及胆固醇流出率的检测。

2.2RT-PCR法检测NPC1 mRNA表达 Transzol法提取总RNA，取各组细胞总RNA 2 μL按Fermenas试剂盒说明逆转录合成cDNA，再取1 μL逆转录产物进行PCR循环。人THP-1巨噬细胞NPC1引物序列, 上游引物5’-ggtccgcctgtgtactttgt -3’，下游引物5’-tgtccactcgacagcaagac-3’,扩增片段225 bp；人甘油醛-3-磷酸脱氢酶( glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,GAPDH)引物序列，上游引物5’- tgaacgggaagctcactgg-3’，下游引物5’- tccaccaccctgttgctgga -3’，扩增片段为307 bp。PCR反应条件：NPC1(预变性94 ℃ 5 min，94 ℃ 1 min，56 ℃ 30 min，72 ℃ 1 min，最后72 ℃ 5 min，共32个循环)，GAPDH(预变性94 ℃ 5 min，94 ℃ 1 min，58 ℃ 30 min，72 ℃ 1 min，最后72 ℃ 5 min，共32个循环)。反应结束后，取8 μL PCR扩增产物加2 μL 5×上样缓冲液，于 2.0%琼脂糖凝胶电泳(60 V，1 h)，溴化乙啶染色，UVP凝胶图像分析系统扫描摄图分析,以同管GAPGH为内参照，测定各样本NPC1 mRNA的相对表达。

2.3Western blotting检测NPC1蛋白表达 收集不同条件处理的细胞, MBST裂解液裂解细胞, 于4 ℃离心收集，弃除沉淀。配取5%浓缩胶与10%分离胶，上样量60 μg，用SDS-PAGE垂直凝胶电泳分离不同分子量的蛋白质，浓缩胶70 V 30 min,分离胶110 V 120 min,当溴酚蓝条带至凝胶底部时，停止电泳。电转移于NC膜上，丽春红染色观察转移效果,并确定蛋白质分子质量标准位置。封闭液封闭过夜,按1∶1 000加入兔抗人NPC1Ⅰ抗, 4 ℃孵育过夜, TBST洗3次,按1∶10 000 的稀释倍数加入辣根过氧化物酶标记羊抗兔Ⅱ抗,室温孵育3 h, TBST洗3次,用ECL显色并曝光于X胶片。结果用Gelwork凝胶图像分析系统对胶片扫描,以同管β-actin为内参照，测定各样本NPC1的相对表达量。

2.4细胞胆固醇流出测定 胆固醇流出检测按文献[7]描述的方法操作, THP-1巨噬细胞用0.37×109Bq /L [3H] 胆固醇及含10%小牛血清的RPMI-1640培养液共同孵育48 h之后,用无菌PBS液洗涤细胞,将细胞计数并随机分为5组,分别加入无菌PBS (对照) 、1 000 nmol/L AngⅡ、1 000 nmol/L Ang-(1-7)、AngⅡ+Ang -(1-7)、AngⅡ+ Ang-(1-7) + A-779，在含有0.3%BSA的RPMI-1640培养基中静置培养48 h, 再用PBS 液洗涤细胞, 在无血清的含10 mg/ L 载脂蛋白apoA - I的培养液中继续培养12 h，闪烁液裂解细胞后，用闪烁计数法检测培养液和细胞的[3H]胆固醇。胆固醇流出率= {培养液(counts/min)值÷[培养液(counts/min)值+ 细胞(counts/min)值]}×100 %。

3统计学处理

结 果

1THP-1细胞PMA诱导前后形态学变化

光学显微镜下观察，THP-1细胞诱导分化前，细胞呈圆形，悬浮生长。经100 nmol/L PMA 孵育48 h后，细胞由悬浮生长转化为贴壁生长，呈梭形或不规则形，并伸出伪足，为巨噬细胞外形，见图1。

Figure 1. The THP-1 monocytes (A) were induced to be macrophages(B) by 100 nmol/L PMA for 48 h(×100)

图1100nmol/LPMA诱导THP-1单核细胞分化为巨噬细胞

2Ang-(1-7)与AngⅡ对THP-1巨噬细胞NPC1mRNA的表达的影响

与对照组比,AngⅡ组使NPC1 mRNA表达显著减少(P< 0.05) ;Ang-(1-7)组使NPC1 mRNA表达升高 (P< 0.05) ;混合刺激组中,与AngⅡ组比较,Ang-(1-7) (100 nmol/L、1 000 nmol/L、10 000 nmol/L ) 呈剂量依赖性地减轻AngⅡ对NPC1 mRNA表达的抑制作用(P< 0.05),当Ang-(1-7)浓度达10 000 nmol/L时, NPC1 mRNA表达低于对照组,但无明显差异(P> 0.05) ;加入A-779组与AngⅡ组比较无显著差异(P> 0.05),见图2、表1。

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3Ang-(1-7)与AngⅡ对THP-1巨噬细胞NPC1蛋白表达的影响

Western blotting印迹方法(图3)检测各组细胞NPC1蛋白质的表达，结果见表1，与对照组比,AngⅡ组使NPC1蛋白表达显著减少(P< 0.05) ;Ang-(1-7)组使NPC1蛋白表达升高(P< 0.05);混合刺激组中,与AngⅡ组比较,Ang-(1-7) (100-10 000 nmol/L)呈剂量依赖性地减轻AngⅡ对NPC1蛋白表达的抑制作用(P< 0.05),当Ang-(1-7)浓度达10 000 nmol/L时, NPC1 mRNA表达低于对照组,但无明显差异(P> 0.05) ;加入A-779组与AngⅡ组比较无显著差异(P> 0.05)。

Figure 2. The expression of NPC1 and GAPDH mRNA.M:marker;Lane l:control group;Lane 2:AngⅡgroup;Lane 3:Ang-(1-7)group;Lane 4-6:AngⅡ+Ang-(1-7)(100-10 000 nmol/L)group;Lane 7:AngⅡ+Ang-(1-7)+A-779 group.

图2各组THP-1源性巨噬细胞NPC1及其内参照GAPDH的mRNA表达

表1Ang-(1-7)与AngⅡ对THP-1源性巨噬细胞NPC1mRNA及蛋白含量的影响

GroupNPC1mRNANPC1proteinControl0．932+0．0590．874+0．071AngⅡ1000nmol/L0．422+0．038#0．436+0．052#Ang-(1-7)1000nmol/L1．064+0．083#0．998+0．061#AngⅡ+Ang-(1-7)100nmol/L0．520+0．041#∗0．538+0．045#∗AngⅡ+Ang-(1-7)1000nmol/L0．700+0．050#∗0．624+0．035#∗AngⅡ+Ang-(1-7)10000nmol/L0．908+0．064∗0．822+0．033∗AngⅡ+Ang-(1-7)+A-7790．450+0．035#0．422+0．033#

#P<0.05vscontrol group;*P<0.05vsAngⅡgroup.

Figure 3. Effects of AngⅡand Ang-(1-7)on the protein expression of NPC1 in THP-1 macrophages.1:control group;2:AngⅡgroup;3:Ang-(1-7)group;4-6:AngⅡ+Ang-(1-7)(100-10 000 nmol/L)group;7:AngⅡ+Ang-(1-7)+A-779 group.

图3各组THP-1源性巨噬细胞NPC-1及其内参照β-actin蛋白的表达

4胆固醇流出的测定结果

结果显示，与对照组相比，AngⅡ减少巨噬细胞胆固醇流出，Ang-(1-7)增加胆固醇流出(P<0.05)。混合刺激组中, 不同浓度的Ang-(1-7) (100-10 000 nmol/L)呈剂量依赖性地减轻AngⅡ抑制细胞胆固醇流出的作用，与AngⅡ组相比差异显著(P< 0.05) ；加入A-779 组与AngⅡ组比较无显著差异(P>0.05)，见表2。

讨 论

巨噬细胞胆固醇积聚形成泡沫细胞是动脉粥样硬化的基础，因此，促进巨噬细胞的胆固醇流出到细胞膜及细胞外接受体是细胞调节胆固醇水平的一个重要机制，这是胆固醇逆向转运(reverse cholesterol transport,RCT)的第一步。对预防和逆转粥样斑块具有重要意义，这也是近年来药物治疗和干预的重点目标。

表2Ang-(1-7)与AngⅡ对THP-1源性巨噬细胞胆固醇流出的影响

GroupRaeofcholesterolefflux(%)Control104．62+0．558AngⅡ1000nmol/L7．688+0．479#Ang-(1-7)1000nmol/L15．646+0．890#AngⅡ+Ang-(1-7)100nmol/L9．612+0．651#∗AngⅡ+Ang-(1-7)1000nmol/L12．386+0．504#∗AngⅡ+Ang-(1-7)10000nmol/L13．916+1．005∗AngⅡ+Ang-(1-7)+A-7798．222+0．573#

#P<0.05vscontrol group;*P<0.05vsAngⅡgroup.

近年来,由于血管紧张素转化酶 2 (angiotensin converting enzyme 2, ACE2)和血管紧张素-(1-7)的发现,人们对肾素-血管紧张素系统有了新的认识。ACE2/血管紧张素-(1-7) / Mas 受体与血管紧张素转化酶(ACE) /血管紧张素 Ⅱ/血管紧张素Ⅱ 受体是肾素-血管紧张素系统中既相互抗衡又存在交互作用的重要两轴。

本实验以THP-1巨噬细胞为研究对象,以1 000 nmol/L AngⅡ与THP-1巨噬细胞共育24 h后,NPC- 1蛋白表达与对照组比较显著减少(P< 0.05),NPC 1 mRNA表达与对照组比较亦显著减少(P< 0.05)。用液体闪烁计数法检测AngⅡ对THP-1巨噬细胞胆固醇流出率的影响，结果示AngⅡ能显著减少细胞胆固醇外流。由此可见, AngⅡ在蛋白和基因水平可使THP-1巨噬细胞NPC1表达减少，减少细胞胆固醇外流。

Ang-(1-7)是近年来新发现的RAS中具有生物活性的独立成员,在体内外均能拮抗AngⅡ的活性,目前认为是AngⅡ的内源性拮抗剂,可以反向平衡AngⅡ引起的升压、血管收缩、促细胞增殖、水钠潴留等作用,从而产生降压、扩血管、抗增殖以及利尿、利钠等与AngⅡ相反的作用。但Ang-(1-7)是否可以拮抗AngⅡ，增加NPC1的表达，促进胆固醇外流，目前尚不清楚。

本研究从蛋白和mRNA水平,观察了Ang-(1-7)对AngⅡ诱导的THP-1巨噬细胞NPC1表达的影响。用液体闪烁计数法检测Ang-(1-7)对THP-1巨噬细胞胆固醇流出率的影响，研究结果显示, AngⅡ可刺激THP-1巨噬细胞NPC-1蛋白和mRNA 的表达显著升高，细胞胆固醇流出率减少(P<0.05)。给予不同浓度(100 nmol/L、1 000 nmol/L、10 000 nmol/L ) Ang- ( 1-7 ) 干预后, 呈剂量依赖性地促进AngⅡ抑制的THP-1巨噬细胞NPC1蛋白和mRNA 的表达，增加细胞胆固醇流出率。因此,本实验从蛋白和基因水平分别证实, Ang-(1-7)可拮抗AngⅡ抑制的THP-1巨噬细胞NPC1的表达，进而增加细胞胆固醇流出率。另外,本实验另设Ang-(1-7)单独作用组,将Ang-(1-7)单独作用组与对照组进行比较,发现Ang-(1-7)亦可促进对照组的蛋白和mRNA的表达,提示Ang-(1 -7)对病理和生理状态下THP-1巨噬细胞NPC1的表达均有促进作用，且对病理和生理状态下THP-1巨噬细胞胆固醇流出均有促进作用。

为了研究Ang-(1-7)是否通过自身受体G蛋白偶联受体Mas[8]发挥抗动脉粥样硬化的作用,本实验在Ang-(1-7)干预AngⅡ前,先用Ang-(1-7)的特异性受体阻断剂A-779预处理30 min后,再观察NPC1的蛋白和mRNA的表达及胆固醇流出率的情况,并与AngⅡ单独作用组进行比较,结果显示,加入A-779组与AngⅡ组比较无显著差异(P> 0.05),说明A-779可以阻断Ang-(1-7)拮抗AngⅡ的作用,提示Ang-(1-7)通过其特异性受体发挥此作用。

众所周知，AngⅡ是促进动脉粥样硬化发生发展的重要分子。以往的研究主要集中在AngⅡ致AS的炎症机制，而对于AngⅡ与胆固醇逆转运研究方面，已有研究证实，与对照组相比，AngⅡ可显著减少HDL介导的小鼠腹膜巨噬细胞胆固醇流出[9]，降低血浆HDL水平,并且 AngⅡ对THP-1源性泡沫细胞形成起着明显的促进作用,细胞内胆固醇含量较对照组明显增加,胆固醇外排率较对照组明显减少, AT1R拮抗剂厄贝沙坦(Irb)则在一定程度上减轻AngⅡ的致泡沫化作用,使细胞内胆固醇含量较AngⅡ组减少[9,10]。Ang-(1-7) 能否对抗AngⅡ的抑制胆固醇逆转运的作用,国内外未见相关文献报道。

NPC1是参与胞内胆固醇运输和脂类分配的重要蛋白，介导胆固醇从溶酶体向外运输。NPC1突变可导致人成纤维细胞磷脂和胆固醇流出减少，血浆HDL-C水平下降[11]。本研究结果显示，AngⅡ可通过减少THP-1巨噬细胞表达NPC1，抑制巨嗜细胞胆固醇外流。Ang-(1-7)可拮抗AngⅡ的上述作用，从而促进巨嗜细胞胆固醇外流，发挥抗动脉粥样硬化的作用，且此作用通过其特异性受体MAS介导。AngⅡ及Ang-(1-7)影响NPC1表达的信号途径及胆固醇是如何经过NPC1细胞溶酶体蛋白N末端的构造改变来穿过细胞膜的有待进一步研究，这将为动脉粥样硬化提供新的治疗思路。

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Influenceofangiotensin-(1-7)andangiotensinIIonexpressionofNPC1andcholesteroleffluxinTHP-1macrophages

LI Hui1, YANG Zhi-ming1, XIAO Chuan-shi1, KANG Yu-ming2

(1DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospitalofShanxiMedicalUniversity,Taiyuan030001,China;2DepartmentofPhysiology,Xi’anJiaotongUniversityCollegeofMedicine,Xi’an710061,China.E-mail:zhimingyang800@sina.com)

AIM: To investigate the effects of angiotensin-(1-7) [Ang-(1-7)] and angiotensin II (Ang II) on the expression of NPC1 in THP-1 macrophages. The rate of cholesterol effluent was also observed.METHODSThe macrophages were derived from THP-1 monocytes induced by phorbol myristate acetate for 48 h and then the cells were randomly divided into control group, Ang II group, Ang-(1-7) group, Ang-(1-7) + Ang II group, and Ang-(1-7) + Ang II+A-779 [a specific antagonist of Ang-(1-7)receptor] group. The expression of NPC1 at mRNA and protein levels was determined by reverse transcription- polymerase chain reaction (RT- PCR) and Western blotting, respectively. Cholesterol effluent was measured by liquid scintillation counting.RESULTSCompared with control group, the expression of NPC1 at mRNA and protein levels was significantly down-regulated in Ang II group and the effluent rate of cholesterol was also decreased (P<0.05). Ang-(1-7) dose-dependently inhibited the reduction of NPC1 induced by Ang II, and promoted the cholesterol efflux (P<0.05). However, when incubated with A-799, the effect of Ang-(1-7) on inhibiting the mRNA expression of NPC1 was significantly attenuated.CONCLUSIONThe present study indicates that Ang-(1-7) down-regulates the expression of NPC1 dose-dependently in THP-1 macrophages induced by Ang II via its specific receptor Mas and contributes to the process of anti-atherosclerosis.

Angiotensin II; Angiotensin-(1-7); Niemann-Pick C1 protein; Macrophages; Atherosclerosis

R541. 4

A

1000-4718(2011)03-0455-05

2010-09-30

2011-01-12

山西省科技攻关资助项目(No.20100311098-4)

△通讯作者Tel: 0351- 3365536; E - mail: zhimingyang800@sina.com

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.007