外用钙调磷酸酶抑制剂治疗特应性皮炎涉及恶性肿瘤的研究现状

潘小钢

近年来，外用钙调磷酸酶抑制剂（topical calcineurin inhibitors，TCIs，外用钙神经碱抑制剂）逐渐显现的不良反应为，器官移植患者系统性应用钙神经碱抑制剂（CIs）治疗会增加恶性肿瘤发病率。美国食品药品管理局（FDA）发表告示：药物系统性吸收会有致癌风险，但应用TCIs治疗的患者伴发淋巴瘤及皮肤癌的病例报告尚不多。TCIs作为二线药物用于特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）治疗对外用激素（topical corticosteroids，TCs）没有适当应答的患者，或作为有禁忌证情况下的短期、非持续疗法疗效确切，且目前尚没有科学论据说明TCIs会增加恶性肿瘤的风险[1]，本文就其与肿瘤发生的相关性综述如下。

1 AD概况

AD是慢性多发性皮肤病，特征为剧烈瘙痒、皮肤干燥及炎症。其在损伤皮肤屏障功能的同时也改变了免疫应答，二者均作用于AD病理学方面[2]。最新研究证明AD的发病机制为表皮屏障缺损，其来源于丝聚合蛋白突变随之继发炎症[3]。AD是最常见的皮肤病之一，20%的儿童和1%～3%的成人患有此病，严重影响患者及家庭的生活质量[4]。

治疗AD主要选择温和润肤剂以改善皮肤的水合作用并保持皮肤屏障功能。TCs能有效缓解AD突发病情，但其不良反应限制了其使用的区域、治疗时间以及激素的效力。长期应用TCs治疗严重的AD可致如皮肤萎缩及其他系统性不良反应。应用TCs的诸多顾虑降低了患者对治疗的依从性。TCs治疗AD皮疹清除以后停止治疗病情就会反复，所以TCs趋向于反应性治疗突然恶化的AD[5]。

2006年，FDA对TCIs发出健康警示，随后欧洲药物管理局（EMEA）也发出警示。警示的依据源于药物全身应用的可能性风险，系统性应用CIs发生的免疫抑制与罹患恶性肿瘤的风险增加有关。更新的药物说明书有恶性肿瘤可能性风险的黑色警示，建议TCIs作为二线药物用于短期和非持续治疗AD患者，以及对外用激素不能适当应答或有禁忌证的AD患者。TCIs的代表药物即0.1%他克莫司软膏适用于成人至少为中度AD，0.03%他克莫司软膏用于2岁以上儿童；1%吡美莫司霜用于2岁以上儿童或成人轻、中度AD[1]。

2 TCIs治疗AD安全、有效

在德国，应用吡美莫司治疗AD的5年研究发现，TCIs没有像长期应用TCs所致如皮肤萎缩、酒渣鼻或口周皮炎等潜在不良反应，且不会增加皮肤感染的总体发生率[6]。AD治疗指南指出：当不适合TCs治疗或预计长期治疗过程造成不可避免的不良反应时即为TCIs的适应证。对于敏感区域（如面部、曲侧间擦部位、头皮），TCIs为一线选择用药，优于TCs。

采用TCs治疗AD复发能快速有效地缓解症状，但其不良反应特别是对儿童所致的不良反应较明显。研究显示，他克莫司能有效短期缓解儿童AD症状，长期试验证明其能有效维持4年以上；其具有低微潜在的系统性蓄积，但长期研究表明其处于良好的安全状态[7]。单独应用他克莫司或与外用激素联合用药可治疗疾病暴发，也是为长期治疗儿童AD的有效选择。他克莫司软膏和吡美莫司霜能够安全有效的治疗儿童AD，前者优于后者[8]。

3 TCIs治疗AD与恶性肿瘤的发病风险

皮肤科医生对AD和恶性肿瘤相关性一般趋向于低风险关联。一项有关AD患者外用免疫抑制剂与淋巴瘤的相关研究显示：TCs能增加淋巴瘤的风险，风险的大小取决于TCs的效力和应用的时间，包括何杰金氏病和非何杰金氏淋巴瘤（NHL），特别是NHL皮肤损害。研究结果提示，口服和静脉大量应用激素为淋巴瘤和某些皮肤癌的危险因素[9]。器官移植后系统性应用免疫抑制剂可导致皮肤鳞状细胞癌（SCC）和基底细胞癌（BCC），高日照地区为SCC和BCC的危险因素[10]。研究表明，1965年—1999年期间15 666例予以系统性激素治疗的AD患者发生食管、肺、脑、胰腺癌症及淋巴瘤的相关风险很高，而非黑素瘤皮肤癌症（NMSC）的发病则没有明显差异，提示系统性激素治疗AD与恶性肿瘤有高风险关联[11]。考虑在那个时代市场上还没有TCIs，尚不能说其能增加恶性肿瘤的风险。

4 TCIs与恶性肿瘤风险的理论

假设恶性肿瘤发生机制为TCIs直接影响角质形成细胞，其抑制了DNA的修复及减少了表皮角质细胞的凋亡，其次是系统性免疫抑制剂的应用增加了恶性肿瘤风险。一项紫外线（UV）和TCIs相互作用的最新研究显示，他克莫司软膏既不会阻断紫外线B照射，也不会影响人体皮肤胸腺嘧啶二聚体（TD）蛋白的表达（TD在紫外线照射下可使DNA分子灭活）。因此TCIs不能有效干扰皮肤DNA损伤的形成和修复[12]。

理论上，TCIs吸收后可增加恶性肿瘤的风险，多项研究显示，TCIs具有良好的皮肤穿透性并具有最低限度的系统性吸收。低微的血药浓度使其能安全用于敏感的皮肤，特别适用于儿童[13]。1%吡美莫司霜用于AD患者（皮损面积达体表的30%以上）安全、有效，通过开放与封闭2种方法用药，血药浓度测量无差异[14]。这是因为TCIs具备大分子质量（他克莫司822 u、吡美莫司810 u）穿入、渗透完整皮肤受到限制（分子质量小于500 u的物质能通过完整的皮肤屏障而不受妨碍）。AD患者由于皮肤屏障有损害，其结果是大分子质量药物如他克莫司或吡美莫司可以通过角质层蓄积在表皮和真皮之间而没有进一步渗透进入血液循环导致系统性吸收。TCIs与激素（分子质量大多低于500 u）比较更具亲脂性，这就表示药物与皮肤间隙有较强的亲和力，而系统性吸收的可能性较低[1]。

综合性药物动力学研究显示：1%吡美莫司霜的最高血质量浓度在成人、青少年、儿童分别为1.84 mg/L、0.55 mg/L、1.2 mg/L，药物的系统性吸收率低于限定水平[15]。全层皮肤活组织检查评估显示：0.1%他克莫司软膏药物浓度随皮肤深度的增加而降低，31%血样本低于限定测量值（0.025 mg/L）,94%血样本低于1 mg/L。24 h内血药浓度低于药物在皮肤中的浓度（初始为750倍，终末为1 800倍）。提示TCIs主要分布于皮肤，经血循环吸收的量较低。

TCIs潜在的恶性肿瘤风险报道源于他克莫司和吡美莫司用于AD患者治疗出现的20例淋巴瘤报告[16]，且大多数为个例报道，并没有精确地证实TCIs与恶性肿瘤相关。10 000例患者外用他克莫司没有发生淋巴瘤，25 000例患者外用吡美莫司，只有2例发生实体瘤。自TCIs用于临床以来，已有700万这类处方，但只检测到50例淋巴瘤，肿瘤发生率甚至低于普通人群[17]。至今为止缺乏TCIs能增加皮肤癌风险的证据，也没有观察到与药物相关的恶性肿瘤[18]，建议加强检测治疗前已存在的或潜在的淋巴瘤[19]。

AD和皮肤癌的相关性不能建立在简单的病例报告上。动物实验显示，他克莫司与刺激性光照射（SSR）用于裸鼠不会产生光致癌作用[20]。外用吡美莫司、他克莫司结合UVA或SSR也不会对裸鼠产生光致癌作用[21]，即TCIs缺乏致癌作用。AD患者淋巴瘤的发病率有所增加，可能是先天免疫缺陷性疾病所致，如威何二氏综合征（wiskott-aldrich syndrome）具有恶性淋巴瘤综合性风险。湿疹样疾病如覃样霉菌病（MF）早期可以类似AD，有可能被误诊采用TCIs治疗。

5 皮肤科和儿科协会的陈述、争论以及创新治疗

FDA关于使用TCIs有致癌风险的警示提出后，德国皮肤科协会随即发表批评警示的声明文件，理由是警示缺乏科学的正当依据，其担忧FDA的警示会增加患者及家庭的顾虑，使医务人员缺乏治疗根据。而且，依照现代知识对异位性湿疹的治疗选择，他们可能被错过有效的治疗机会。

美国变态反应、哮喘、免疫学院TCIs课题组及美国变态反应、哮喘、免疫协会根据当代资料做出结论：外用吡美莫司和他克莫司的风险/收益比率类同于慢性复发性湿疹的大部分常规治疗。美国皮肤科协会课题组（AADATF）报告会议查明TCIs与淋巴瘤及NMSC的发生没有因果关系，特别是短期、间歇性长期外用药几乎没有系统性免疫抑制，其推荐TCIs能有效治疗AD和其他炎症性皮肤病。

最近有许多关于TCIs安全、有效用于皮肤科临床实践的报道，如：浆细胞唇炎、龟头炎、外阴炎、银屑病[22]、口腔扁平苔藓[23]、肛周及外生殖器硬化性苔藓、生殖器扁平苔藓、外阴慢性单纯性苔藓、慢性外阴瘙痒、外阴过敏性接触性皮炎[24]、粘膜性类天疱疮、寻常性天疱疮、白斑病等[25]。

6 结论

TCIs在皮肤科治疗AD的方法上有显著的突破。当治疗敏感部位，如面部和间擦部位，特别是长期治疗病情难以控制的区域时，TCIs应当考虑为首选治疗方法。TCIs能延缓病情发作的时间并减少外用激素的量[26]，TCIs与TCs交替、联合用药治疗AD急性发作，TCIs用于对TCs没有应答反应的AD。TCIs维持治疗与根据病情治疗比较，在没有增加总体用药剂量同时，甚至能减少复发率[27]。

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