京尼平苷对谷氨酸钠诱导性肥胖小鼠的减肥作用研究

石磊，孙静，李玲，张婷婷，阳光，宋光明#（1.武警医学院附属医院药剂科，天津市30016；.武警医学院药理教研室，天津市 30016）

京尼平苷是茜草科植物栀子（Gardenia jasminoidesEllis）的主要成分。现代医学研究发现，京尼平苷有利胆、镇痛、保肝、抗癌、解毒、降糖和改善学习作用[1]。此外，Liu JH等[2，3]最近的研究表明，京尼平苷是一种新型的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的激动药。GLP-1受体是一种新近发现的与代谢密切相关的药物作用靶点[4]，除参与糖代谢，治疗糖尿病外，GLP-1受体也存在于中枢神经系统中与食欲和饱胀关系密切的区域，此处的GLP-1受体被激动可直接影响食欲而减轻体重[5，6]。L-谷氨酸钠（MSG）诱导性肥胖小鼠模型是在乳鼠出生后1周内sc高浓度的MSG，而破坏小鼠下丘脑的摄食中枢，引起内分泌紊乱，导致动物成年后出现明显的肥胖体征[7，8]。本研究拟采用此种普遍认可的肥胖模型，观察京尼平苷的减肥作用。

1 仪器与材料

1.1 仪器

HM335E型切片机、AP2802123型包埋机（德国Microm公司）；XSZ2H型光学显微镜（日本Olympus公司）。

1.2 试药

MSG（国药集团化学试剂有限公司，批号：F20080520）；京尼平苷（联星生物技术有限公司，批号：490379）；葡萄糖、总胆固醇、甘油三酯试剂盒（中生北控科技股份有限公司，批号分别为092091、090921、093531）。

1.3 动物

ICR孕小鼠10只，体重（57.8±3.6）g，由北京维通利华实验动物有限公司提供（动物生产许可证号：SCXK（京）2004-0001）。

2 方法

2.1 肥胖小鼠模型的复制

新生ICR小鼠从出生第2天起sc MSG（4 g·kg-1），每天1次，连续7 d。MSG导致ICR小鼠内分泌失调，约2月龄时小鼠明显向心性肥胖、腹脂及皮下脂肪堆积，筛选出具有肥胖体征的小鼠，即为MSG肥胖小鼠。

2.2 分组和给药

将复制模型成功的MSG肥胖小鼠均分为3组，即对照和京尼平苷高、低（800、400 mg·kg-1）剂量组。ig给药，每天1次，连续3周。

2.3 京尼平苷对MSG肥胖小鼠体重、Lee氏指数、血糖、血甘油三酯、血胆固醇及脂肪细胞的影响

记录给药前体重（始重）、解剖前体重（终重），两者差值除以体重为体重增长率。测小鼠鼻尖到尾根的长度，按下式计算Lee氏指数：Lee氏指数＝体重（g）1/3/体长（cm）×1 000；给药过程中监控食物摄取量的变化；动物处死后，收集血清，测定血糖、血甘油三酯、血胆固醇含量；取性腺旁同一处脂肪一小块，用10%甲醛液固定，石蜡切片，HE染色，在200倍镜下用图像处理软件分析脂肪细胞的面积。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 京尼平苷对MSG肥胖小鼠肥胖体征的影响

给药3周后，与对照组比较，京尼平苷高剂量组体重增加趋势显著下降，小鼠平均食物摄取量显著减少（P＜0.05）。京尼平苷对MSG肥胖小鼠肥胖体征的影响见表1。

表1 京尼平苷对MSG肥胖小鼠肥胖体征的影响（±s，n＝8）Tab 1 Effect of geniposide on the obese character of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

表1 京尼平苷对MSG肥胖小鼠肥胖体征的影响（±s，n＝8）Tab 1 Effect of geniposide on the obese character of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

与对照组比较：＊P＜0.05vs.control group：＊P＜0.05

平均食物摄取量/g·10g-1·d-1 0.99±0.09 0.99±0.17 0.70±0.11＊组别对照组京尼平苷低剂量组京尼平苷高剂量组体重增加/g 2.60±1.03 1.90±1.46－0.45±1.54＊Lee氏指数342.5±15.9 343.4±21.0 326.2±21.2

3.2 京尼平苷对MSG肥胖小鼠代谢指标的影响

给药3周后，与对照组比较，京尼平苷高剂量组小鼠血甘油三酯、血胆固醇显著下降（P＜0.05），京尼平苷低剂量组血脂有下降趋势但无显著意义；京尼平苷高、低剂量对MSG肥胖小鼠血糖无影响。京尼平苷对MSG肥胖小鼠代谢指标的影响见表2。

3.3 京尼平苷对MSG肥胖小鼠白色脂肪细胞面积的影响

从腹部白色脂肪细胞HE染色的切片可见，京尼平苷高剂量组的白色脂肪细胞明显变小（P＜0.05）。京尼平苷对MSG肥胖小鼠白色脂肪细胞面积的影响分别见图1、图2。

表2 京尼平苷对MSG肥胖小鼠代谢指标的影响（±s，n＝8）Tab 2 Effect of geniposide on the metabolic index of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

表2 京尼平苷对MSG肥胖小鼠代谢指标的影响（±s，n＝8）Tab 2 Effect of geniposide on the metabolic index of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

与对照组比较：＊P＜0.05vs.control group：＊P＜0.05

组别对照组京尼平苷低剂量组京尼平苷高剂量组血糖/mg·dL-1 170.9±14.6 158.8±31.4 164.9±12.5血甘油三酯/mg·dL-1 154.3±49.6 135.2±40.1 100.5±15.5＊血胆固醇/mg·dL-1 105.9±25.1 92.4±15.9 83.5±12.3＊

图1 京尼平苷对MSG肥胖小鼠白色脂肪细胞面积的影响（±s，n＝8）Fig 1 Effect of geniposide on the adipocyte area of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

图2 京尼平苷对MSG肥胖小鼠白色脂肪细胞面积的影响Fig 2 Effect of geniposide on the adipocyte area of MSG-induced obese mice

4 讨论

研究肥胖病因并使用安全有效的减肥药物已成为世界关注的研究领域[9]。京尼平苷是一种环烯醚萜葡萄糖苷，无毒、易溶于水，主要存在栀子等植物中。本研究拟采用普遍认可和广泛应用的MSG肥胖小鼠作为肥胖模型，观察京尼平苷的减肥作用。

研究结果表明，800 mg·kg-1剂量的京尼平苷给予MSG肥胖小鼠3周后，能明显减轻体重，减少平均摄食量，符合GLP-1受体激动药的作用特点。且实验过程中发现京尼平苷高剂量组动物的粪便呈蓝色，可能是由于京尼平苷在体内不稳定，发生分解所致。800 mg·kg-1剂量的京尼平苷能明显减低MSG肥胖小鼠的血脂，但对血糖无影响，提示京尼平苷对无血糖升高的单纯肥胖患者有临床应用前景。800 mg·kg-1剂量的京尼平苷可使MSG肥胖小鼠腹部白色脂肪细胞变小，表明京尼平苷可使大脂肪细胞转变为小脂肪细胞，而具有一定的脂肪重构的作用，小脂肪细胞相对于大脂肪细胞而言，具有更强的贮藏脂肪的能力，能使血脂下降[10]。由于高血脂也是冠心病发病的主要病因之一，因此京尼平苷降低血脂的作用，是否可用于冠心病的防治，还有待于进一步研究。

本研究首次对京尼平苷的减肥作用进行研究，表明京尼平苷在剂量较大时，有一定的减肥作用。该结论可为进一步开发出新型的减肥药物提供理论依据。

[1] 史卉妍，何 鑫，欧阳冬生，等.京尼平苷及其衍生物的药效学研究进展[J].中国药学杂志，2006，41（1）：1.

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[3] Liu JH，Yin F，Zheng XX，et al.Geniposide，a novel agonist for GLP-1 receptor，prevents PC12 cells from oxidative damage via MAP kinase pathway[J].Neurochemistry International，2007，51（6）：361.

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[5] Goke R，Larsen PJ，Mikkelsen JD，et al.Distribution of GLP-1 binding sites in the rat brain：evidence that exendin-4 is a ligand of brain GLP-1 binding sites[J].Eur J Neurosci，1995，7：2 294.

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