替比夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效研究

黄晓云 王金兰 陶 刚

1.江苏省镇江市第三人民医院;江苏 镇江 212003;2.镇江市第四人民医院，江苏 镇江 212003

目前国内外公认的抗病毒药物有两大类:干扰素和核苷类，前者因其抗增殖作用而禁用于孕妇;后者仅有拉米夫定［1］(Lamivudine，LAM) 和替比夫定［2］(Telbivudine)，两者同属左旋类核苷酸结构，属于妊娠B类药物，拉米夫定在成人及儿童的应用中已积累了很多的临床经验，被证实是目前最安全的抗病毒药物。然而核苷类似物为抑制病毒药物，一旦开始抗病毒将是漫长的路程，拉米夫定高耐药风险使其在临床应用很大受限，更不敢轻易用于妊娠妇女;替比夫定为目前唯一被美国FDA药物妊娠安全分类达到B类的治疗慢性乙肝的核苷类药物［3］，我们应用替比夫定降低慢性HBV感染的孕妇妊娠晚期血清病毒水平，以阻断HBV宫内感染和提高新生儿主动－被动免疫成功率，减少HBV母婴传播，有效减少HBV宫内感染的发生率。

1 资料与方法

1.1 研究对象

50例患者来自我院与市四院 (妇幼保健院)2009年6月－2011年5月肝炎科与妇产科自愿接受替比夫定阻断治疗的乙肝病毒感染妊娠妇女。孕妇年龄在22－35岁之间，HBsAg和 HBeAg均阳性，HBV－DNA≥1×106copies/ml，二例孕妇谷丙转氨酶100u/l偏高外，其余孕妇肝功能均正常。

1.2 治疗方法

50例患者分为两组，A组20例替比夫定组受试者自孕28周开始口服替比夫定600mg，1次/d，至分娩后1个月，B组30例对照组，不服用替比夫定。观察替比夫定组受试者服药后出现的不良反应;检测2组受试者在孕28周、分娩前和产后一个月时血清HBV－DNA水平;2组婴儿在出生后即刻和1月龄时肌内注射高效价乙肝免疫球蛋白各200U;在出生即刻、1月龄和6月龄时肌内注射乙型肝炎疫苗各10μg。检测2组婴儿出生后24h、6月龄和1岁时血清HBsAg及HBV－DNA阳性率。

1.3 检测

采用PCR技术检测HBV－DNA

1.4 统计学处理

计量单位用t检验，两组比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组新生儿宫内感染情况治疗组孕妇所生20名婴儿，出生时仅2例外周血清HBsAg阳性，HBV－DNA定量阴性(＜103copies/ml)，余18例均阴性，宫内感染率为10%(2/20);对照组孕妇所生的30名婴儿，出生时外周血清HBsAg阳性 10例，其中 HBV－DNA定量阳性 (＞103copies/ml)4例，宫内感染率为33.3%(10/30)。

2.2 两组孕妇在分娩前后血清HBsAg、HBeAg及HBVDNA的变化两组孕妇在分娩前后血清HBsAg、HBeAg均未转阴，定量检测无统计学意义 (P＞0.05)。HBV－DNA的变化见下表。

治疗组与对照组孕妇HBV－DNA(copies/ml)的对数值变化 (±s)

2.3 替比夫定的安全性 治疗组孕妇用药期间未发生不良反应，2例受试者在孕28～36周出现血清肌酸激酶轻度升高，无肌肉酸痛症状停药两周后复查肌酸激酶正常，两组孕妇分娩时均未发生产后出血等并发症。治疗组孕妇HBV－DNA于停药一月恢复至治疗前的水平。

3 讨论

我国孕妇HBV携带率为10%－15%［4］，在没有任何阻断措施下HBsAg阳性孕妇所生婴儿40%－70%将成为HBsAg携带者，HBsAg(+)、HBeAg(+)孕妇，婴儿自然感染率可达到90%［5］。当孕母 HBV－DNA≥1×108copies/mL时，宫内感染＞80%，而当HBV－DNA，＜1×104copies/mL时，宫内感染低至6%以下［6］，提示宫内感染与孕母HBV－DNA正相关。当前，HBV母婴阻断措施主要还是依赖婴儿出生后常规接种乙肝疫苗 (Vaccine)及高效价乙肝免疫球蛋白 (HBIG)，然而这种被动免疫并不能完全阻断HBV母婴传播，当孕母HBV－DNA≥1×108copies/mL时，单用Vaccine婴儿免疫失败率为40%，即使HBIG和Vaccine联用免疫失败率也达25%。HBIG和Vaccine联用阻断失败的儿童几乎均为宫内感染［7］，宫内感染率与孕母体内HBV复制状况有密切关系。

替比夫定是一种合成的胸腺嘧啶核苷类似物，具有抑制乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸HBV－DNA聚合酶的活性。而对人类DNA聚合酶和其他人类病毒的活性无影响［8］，耐受性良好，不良事件发生率低，在有效剂量内无毒性反应出现［9］。

本研究在替比夫定治疗组分娩前孕妇血清HBV－DNA水平比未服药前明显下降，治疗组新生儿宫内感染率明显低于对照组，提示在妊娠晚期应用替比夫定可明显降低慢性乙型肝炎病毒孕妇产前HBV－DNA水平，有效降低HBV宫内感染率。

［1］Hoofnagle JH，Doo E，Liang TJ，et al.Management of hepatitis B:summary of a clinical research workshop.Hepatology.2007 Apr;45(4):1056－75.

［2］Hoofnagle JH，Doo E，Liang TJ，Fleischer R，Lok AS.Management of hepatitis B:summary of a clinical research workshop.Hepatology.Apr 2007;45(4):1056－1075.

［3］唐加敏，范冰梅，王宪华，郭素莲.乙型肝炎病毒宫内感染的研究进展。实用妇产科杂志。1998(01):20－22.

［4］邓伟，郝军，陈泛野.围手术期肝硬化患者血清胆碱酯酶测定评估肝脏储备功能的意义［j］.医学临床研究，2007，24(4)562－564.568.

［5］刘玉玲，耿正惠.妊娠合并病毒性肝炎的产科处理。中国实用妇科与产科杂志。2004(02):19－20.

［6］高艳杰.母婴血清HBV－DNA定量分析及其相关意义.中国医药导报.2007(06).

［7］Xu DZ，Yan YP，Zou S.et al.Role of placental tissues in the intrauterine transmission of hepatitis B virus.American Journal of Obsterics and Gynecology.2001:185(4):981－987.

［8］罗生强.替比夫定治疗慢性乙型肝炎的新进展［J］.中国新药杂志。2008.17(8):625－629

［9］NASH K.Telbivudine in the treatment of cfronic hepatitisB ［J］.Adv Ther.2009，26(2):155－169