替莫唑胺联合放疗在非小细胞肺癌脑转移中的临床研究

周 蕾，安广宇，岳振东，陈 力，宋雨光，姜 妮（北京世纪坛医院，北京市 100038）

脑组织是恶性肿瘤的常见转移部位，临床的发生率为10%～30%[1]。不同部位的原发肿瘤脑转移的发生率也不同，但是临床上80%的脑转移来源于肺癌[1]。肿瘤患者一旦出现脑转移，则意味着生活质量的下降和不良的预后，临床资料显示，脑转移病人的中位生存期仅仅为1个月左右[2]。脑转移癌的治疗手段有限，全脑放疗（WBRT）是主要的治疗方法，生存期可延长至3～6个月[2]。化疗对于脑转移癌疗效不佳，主要是由于大多数化疗药不能透过血脑屏障。近年来，随着抗肿瘤药的不断开发及研究，人们发现一些药物能通过血脑屏障并有抗肿瘤疗效。替莫唑胺是口服的烷化剂类抗肿瘤药，主要治疗脑胶质瘤，对转移癌也有一定疗效[3]，但疗效并不理想，与其他治疗联合应用可能增加疗效。本研究旨在探讨替莫唑胺与放疗联合应用在非小细胞肺癌脑转移治疗中的疗效、安全性、耐受性及对总生存期的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

我院肿瘤内科2008年11月－2010年3月住院患者42例，经病理学（手术后切除标本或穿刺组织标本）证实原发病灶为非小细胞肺癌脑转移的患者，经脑MRI或CT确诊合并脑转移。通过设计随机程序随机分为替莫唑胺联合放疗组与单纯放疗组，2组临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组临床资料比较Tab 1 Comparison of clinical information between two groups

1.2 方法

1.2.1 治疗方法。患者随机分入口服替莫唑胺联合放疗组或单纯放疗组。头部放疗为常规的全脑放疗，2 Gy，5 d/周，共4周，总剂量40 Gy。替莫唑胺的给药方法：放射治疗期间75 mg·m－2·d－1，每日服用，至放疗结束；放疗结束后1个月开始替莫唑胺的维持治疗（第1周期150 mg·m－2·d－1，第2～6周期200 mg·m－2·d－1，连续服用5 d，28 d为1周期）。治疗期间根据患者的情况给予脱水剂和/或糖皮质激素，给予抗止吐药以减轻替莫唑胺的化疗反应。

1.2.2 观察项目。开始治疗的前1周内完成基线检查，辅助检查脑MRI或CT，血液学检查包括血常规及肝肾功能。放疗期间每周随访1次，包括一般状况及检查血液常规。放疗结束后1个月复查脑MRI。每周期服用替莫唑胺前完成血常规、肝肾功能检查，每2周期结束完成脑MRI检查。6周期之后的随访每月进行1次。

1.2.3 疗效评价及不良反应。不良反应评价依据国际癌症机构统一的毒副作用评价标准，疗效评价依据世界卫生组织（WHO）的评价标准。

1.2.4 统计学处理。利用SPSS 10.0软件进行统计学分析，生存分析用Kpalan-Meier，2组比较用log-rank tests。

2 结果

2.1 临床疗效

2.1.1 2组临床疗效比较见表2。

表2 2组临床疗效比较Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups

脑转移病灶的临床疗效评价于放疗结束后1月进行。如表2所示，替莫唑胺联合放疗组客观有效率为75%，与单纯放疗组64%比较，差异有统计学意义（P＝0.017）。

2.1.2 2组总生存期比较见图1。

图1 2组总生存期比较Fig 1 Comparison of total survival time between two groups

如图1所示，替莫唑胺联合放疗组的总生存期为9.2个月，略高于单纯放疗组的7.9个月，但是两者差异无统计学意义（P＝0.449）。在这些患者的死亡原因中，替莫唑胺联合放疗组有50%（10/20）死于脑转移；单纯放疗组有55%（12/22）死于脑转移（因后续治疗的不同，2组间统计学是没有意义的，故未作统计学比较）。

2.2 不良反应

2组不良反应比较见表3。

表3 2组不良反应发生率比较Tab 3 Comparison of adverse drug reactions between two groups

2组常见的毒副反应为骨髓抑制、消化道反应及肝功能损伤等，消化道反应主要为恶心、呕吐，替莫唑胺联合放疗组与单纯放疗组的发生率分别为65%、59%（P＞0.05），大部分为Ⅰ～Ⅱ度，均未出现Ⅳ度消化道反应。骨髓抑制主要表现为中性粒细胞减少，替莫唑胺联合放疗组与单纯放疗组的发生率分别为40%、27%（P＝0.019）；血红蛋白降低，替莫唑胺联合放疗组与单纯放疗组的发生率分别为25%、18%（P＝0.024）；血小板减少，替莫唑胺联合放疗组与单纯放疗组的发生率分别为10%、5%（P＝0.045），差异均有统计学意义。其中，替莫唑胺联合放疗组6周期的治疗仅出现1例Ⅳ度骨髓抑制，无治疗相关性死亡（见表4）。

3 讨论

脑转移癌临床发生率较高，一旦出现脑转移则意味着广泛转移，病情晚期，严重影响生活质量，提示不良预后。随着脑转移癌治疗方法的不断进展，病人的中位生存期得到了很大的改善。WBRT是目前脑转移癌常用的治疗手段之一，是不能手术患者的首选治疗方法，能改善患者神经系统的症状，但WBRT会造成脑萎缩、脑细胞坏死、内分泌功能减退、痴呆等严重的不良后果。

表4 替莫唑胺联合放疗组6周期化疗常见不良反应统计Tab 4 Adverse drug reactions after 6 cycles of chemotherapy in temozolomide combined with radiotherapy group

化疗在脑转移癌中的治疗一直存在争议，主要原因是大多数化疗药不能通过血脑屏障，不但对脑转移病灶没有疗效，还会增加不良反应。近年来的研究证实，肿瘤发生脑转移后，血脑屏障遭到破坏，通透性增加，有些化疗药可以通过血脑屏障，发挥抗肿瘤作用。靶向药物对肺癌的脑转移有一定疗效[4]。

本研究中，替莫唑胺联合放疗组的客观有效率为75%，明显高于单纯放疗组（64%），2组比较差异有统计学意义。在Postmus PE等人报道中，放疗联合依托泊苷治疗非小细胞肺癌的有效率是57%[5]，Fujita A等人报道的联合其他化疗药的有效率分别为56%和50%[6]。由此可见，放疗联合替莫唑胺的化疗疗效优于目前报道的联合其他化疗药。原因可能是替莫唑胺能更好地通过血脑屏障。

在放疗期间，每日给予75 mg·m－2的替莫唑胺是可以耐受的，仅出现3或4级血液学毒性；随后6周期的替莫唑胺，同样具有很好的耐受性，没有出现毒性蓄积的现象，少数患者出现轻微的骨髓抑制，这种毒性反应是可逆的，中性粒细胞和/或血小板的降低，经过对症处理，甚至有的病人不需要药物治疗，1星期内就能恢复到正常范围。本研究中的头部放疗为常规的全脑放疗，2 Gy，5 d/周，共4周，总剂量40 Gy，放疗时间延长，确保减少放疗的副反应的同时增强放疗疗效。替莫唑胺是口服的烷化剂类抗肿瘤药，放疗期间联合应用在脑胶质瘤的治疗中，放疗期间联合应用75 mg·m－2·d－1以及后续6周期150～200 mg·m－2·d－1（连续服用5 d，28 d为1周期），在其他肿瘤中已证实是可行的[7]。因而，替莫唑胺对于脑转移的治疗是安全的，是可耐受的。

脑转移癌的治疗方法在不断地进展和完善，提高治疗有效率，更重要的是提高患者的生存质量的同时延长患者的生存期。替莫唑胺联合放疗组的总生存期为9.2个月，单纯放疗组的总生存期为7.9个月。2组的总生存期并未显示出统计学差异，许多研究也证实联合替莫唑胺的治疗未能延长患者的总生存期。但是从这些资料的分层分析中我们也发现，有一些预后的预测因子[8]，或许可使有的患者能从替莫唑胺联合放疗的治疗中获益。另外，本研究的病例数有限，尚需进行更大规模的临床研究。

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