糖尿病性视网膜病变的病因与治疗的研究进展

崔 翠,齐艳秀,宿星杰,曹丽辉

(佳木斯大学附属第一医院,黑龙江佳木斯 154003)

糖尿病性视网膜病变是我国50岁以上糖尿病患者的主要致盲原因,在西方则成为主要致盲病。我国糖尿病患者中糖尿病性视网膜病变的患病率达44%～51.3%。除长期高血糖是产生糖尿病的原因外,高血压,高血脂均是糖尿病视网膜病变发生的危险因素。糖尿病患者病理改变主要是因高血糖致全身各组织器官的微血管发生病变,糖尿病视网膜病变是糖尿病患者微血管病变之一,它的基本病理改变包括:周细胞的选择性丢失、基底膜增厚、微血管瘤的形成、内皮细胞增生和新生血管形成[1]。

1 糖尿病视网膜病变原因

1.1 多元醇代谢通路的异常

多元醇通路,又称山梨醇通路。它是组织细胞葡萄糖代谢的途径之一。由醛糖还原酶(aldosereductase,AR)及山梨醇脱氢酶(sorbitol dehydrogenase,SDH)共同构成。AR以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为辅酶,将葡萄糖还原为山梨醇,而后山梨醇在氧化型辅酶I(NAD)的参与下,由SDH氧化为果糖。当血糖浓度维持在正常生理水平时,AR并不被激活,葡萄糖转化为山梨醇很少;而在高血糖生理状况下,催化葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖的己糖激酶饱和,多元醇通路及AR被激活,促使体内过量葡萄糖转化为山梨醇。大量的山梨醇存在于多种组织中。由于山梨醇对细胞膜的通透性较差,导致细胞内山梨醇和果糖积聚。一方面造成细胞内渗透压显著升高和细胞水肿。引起一系列病理改变从而诱发糖尿病的并发症。另一方面可能由于在这一过程消耗了大量NADPH,谷胱甘肽(GSH)还原酶的作用需要的NADPH减少,使减少细胞内氧化应激作用的重要物质GSH减少,细胞内氧化应激作用增加,进一步造成细胞的损伤[2]。同时由于山梨醇通路的激活,引起肌醇代谢异常,肌醇为磷脂酞肌醇的前体,后者可以在细胞内酶系统的作用下分解为二酯酰甘油(DG)和三磷酸肌醇(IP3),而此两种物质为周细胞增殖所必需的第二信使,使周细胞DNA合成障碍,导致周细胞增殖活力下降。

1.2 蛋白质非酶性糖基化产物的堆积

糖尿病中的早期病变之一就包括蛋白质的非酶性糖基化。有研究表明,增殖性糖尿病患者玻璃体中糖基化终末产物(AGEs)含量要比正常人高[3]。一方面过度蓄积的AGEs在内皮细胞、周细胞和基底膜沉积从而引起视网膜毛细血管阻塞,血管通透性降低,视网膜血流动力学改变;另一方面AGEs通过作用于特异性AGE受体上,引起周细胞的损伤和炎症的反应。糖基化反应依赖于葡萄糖的浓度,和视网膜病变有关。正常人糖基化血红蛋白(HbAIc)只占血红蛋白的3%～6%,而糖尿病患者高达10%～20%。HbAIc与氧的亲和力增强,氧的释放和扩散减少,加重了视网膜组织缺氧。

1.3 蛋白激酶C的作用

蛋白激酶C(PKC)广泛的存在于机体的组织细胞中,他们对机体的代谢,基因表达,细胞分化和增殖起作用[4]。它对糖尿病的影响主要体现在两个方面:一方面,当血糖升高后,PKC的这种介导细胞内部信号转导路径磷酸化的过程增强,引起视网膜毛细血管收缩,血流减少,血管通透性增加,内皮细胞增生,新生血管形成等反应[5];另一方面蛋白激酶C促进并且参与了周细胞的凋亡过程[6]。在这个过程中蛋白激酶C的活化可以加速细胞周期的进行,同时促进细胞增生,抑制细胞凋亡。如果抑制了蛋白激酶C的活性就可以使周细胞的凋亡增加。糖尿病视网膜病变的最早期的改变就是周细胞的丢失,从而使的眼视网膜的内屏障的破坏,而导致一系列的病理生理改变。个别学者提出糖网早期周细胞的丧失的形式就是凋亡。

1.4 炎症反应

胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足是2型糖尿病的两个公认的发病机制。近几年,医学界认为炎症因子介导的免疫变态反应在2型糖尿病的发病机制中起媒介作用。这种观点被称为糖尿病的“炎症学说”。Demircan[7]通过实验发现,糖网患者血清中的白介素-1β和TNF-α的炎症因子水平比对照组要高,这就证明了炎症在糖尿病视网膜病变的发生发展中起重要的作用。Vincent等[8]对糖尿病视网膜病变的小鼠动物模型注射白介素-1β拮抗剂以后。发现与对照组相比能够减慢糖网病变的视网膜微血管的退化。

1.5 氧化应激

氧化应激是糖尿病视网膜病变发生发展的重要的机制。视网膜是氧摄取量最高的组织,因此也最容易受到损失。由于氧化应激的作用改变了循环中血细胞与视网膜毛细血管内皮细胞的相互作用,从而破坏了视网膜微血管的组织结构。在眼部的主要表现是视网膜血管影细胞及无血管细胞增加及基底膜增厚,导致视网膜新生血管形成。人体在高血糖的情况下氧化应激明显增强,自由基清除减少和形成增多,造成了组织的损伤。因而,抗氧化的保护酶的活性受损是氧化应激造成糖尿病视网膜病变的原因。

1.6 其他方面

糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管变化的一个方面,有一种观点认为糖尿病的这种微血管病变与某些遗传基因有关,因为糖尿病患病长短和微血管变化程度不一定存在相关性。有研究认为AR基因多态性及外周血单个核细胞中AR mRNA水平与糖尿病微血管并发症相关[9]。而线粒体tRNA基因突变也被认为是糖尿病视网膜病变的发病机制[10]。

2 糖尿病视网膜病变的治疗研究进展

2.1 药物治疗

对于早期的糖尿病视网膜病变的预防和治疗,药物起到了重要的作用。在有效得控制高血糖的基础上纠正高血糖引起的代谢紊乱,改善微循环,增加视网膜的血流量。

2.1.1 醛糖还原酶抑制剂

实验和临床证据表明,糖尿病并发症的发病与动物体内多元醇途径的醛糖还原酶的活性增强具有明显的相关关系[11]。动物转基因和基因敲除实验[12]也一致表明,醛糖还原酶基因的表达与否决定着糖尿病并发症的发病。因而醛糖还原酶抑制剂成为一类很有效的控制糖网的药物。

2.1.2 晚期糖基化终末产物抑制剂

氨基胍(aminoguanidin,AG),是目前最常用和公认有效的一种药物,它可以与活性与活性3一脱氧葡萄糖酮醛发生反应阻断非酶性糖基化终末产物的形成,从而抑制毛细血管基底膜的增厚和毛细血管通透性的增加。OPB-919是一种四氢噻唑衍化物,它能够抑制AGEs形成。它能在动物体内起到交联物沉积的作用。

2.1.3 蛋白激酶C抑制剂

蛋白激酶C抑制剂可阻断内皮细胞的增殖,新生血管的形成和血管通透性的改变[13]。早期的PKC抑制剂,由于阻断了所以的PKC亚型,因而限制了在临床上的应用。近年实验研究证明LY333531是PKCβ的特异抑制剂能有效地阻止糖尿病视网膜病变的病理变化,有可能称为有效治疗DR的药物。

2.1.4 抑制炎症反应的药物

近来一些研究认为糖尿病视网膜病变是一种慢性炎症反应[14]。近年Sun等[15]发现中、低剂量的阿司匹林可以选择性的阻止DR的微血管病变。米诺环素(minocycline)是一种半合成四环素,它能抑制糖尿病诱导的炎性细胞因子的产生,减少活化的视网膜小胶质细胞释放炎性介质从而延缓DR造成的视力丧失[16]。

2.1.5 抗氧化剂

丙酮酸是近年来比较受关注的新型抗氧化剂。动物体内试验已反复证明丙酮酸盐对动物脑组织缺氧损伤具有保护作用[17],丙酮酸可以提高视网膜组织中GSH和SOD的水平,降低M DA的含量,抑制 IL-6、TNF-a等炎性因子,保护细胞避免过度凋亡[18]。丙酮酸还可以竞争性抑制高糖引起的多元醇代谢通路的激活,延缓糖尿病患者的的病情的进展。目前丙酮酸对糖尿病的并发症的防治作用还主要处于实验室研究阶段,在人体内的药物代谢动力学尚需要进一步的研究。

2.2 激光治疗

国外学者提出在糖网的增生期做全视网膜光凝,以防止新生血管形成,并使已形成的新生血管退化,防止病变继续恶化。对黄斑水肿和黄斑囊样水肿可行氨黄激光格栅光凝,防止进一步恶化。

据美国眼科研究所研究表明:增殖性糖尿病视网膜病变应用全视网膜光凝后,可以使一半的患者免除失明的痛苦。局部光凝可以使视力稳定,视野缩小不明显。视网膜光凝术的理想时机应该选在患者的视力严重丧失之前。

2.3 玻璃体手术

玻璃体积血长时间不吸收、牵拉性视网膜脱离,特备是新发生的黄斑部脱离,应行玻璃体切除术。术中同时行全视网膜光凝,防止复发出血。玻璃体视网膜手术的手术目的是清楚玻璃体浑浊和出血,恢复屈光间质的透明,进一步松解增生膜对视网膜的牵拉特备是对黄斑部的牵拉,使视网膜复位,保存及增进视力。手术只是治疗并发症,原有的眼底病变如视神经萎缩,视网膜血管的闭塞等,均不能改善。玻璃体手术的术式采用通用的三管式闭合式玻璃体切割术,多合并环扎术。如果认为眼底增生牵拉不重,亦可不做环扎。近年来国内外对是否合并做环扎存有争议,根据病例具体情况决定。至于剥膜,气液交换,眼内光凝,膨胀气体或硅油眼内充填等现代玻璃体手术所需术式,均能派上用场。

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