异山梨醇提纯及未知杂质结构研究

2020-01-12张满满束长月曹智敏

化工设计通讯 2020年5期

张满满，束长月，曹智敏

（南京威尔药业股份有限公司，江苏南京 210042）

异山梨醇（Isosorbide），分子式为 C6H10O4，熔点56～62℃，大气压下的沸点为372.1℃，闪点为178.8℃[1]。异山梨醇在食品、化妆品、聚合物及医药等领域得到广泛应用[2]。工业上，异山梨醇是制备Tween类药用辅料的重要中间体[3]。药剂方面，异山梨醇是一种口服脱水利尿药，现已广泛应用于临床[4]。异山梨醇合成需要两次脱水反应，且脱水反应温度高、时间长，导致副产物多且不易分离，严重影响异山梨醇的应用[4]。

异山梨醇的提纯方法主要有蒸馏和结晶法[5]，蒸馏法一般是对粗品进行粗蒸馏，要想得到药用级要求的产品还需要进一步结晶提纯[6]。这样则导致产品收率低，引入其他杂质的风险提高。

我司生产的异山梨醇产品中含有一种液相色谱显示在保留时间为17-18min的杂质，含量为0.5%左右，严重影响产品质量，增加工艺风险。本文通过减压精馏、结晶等手段对异山梨醇进行提纯，并通过液质联用对该特征杂质进行初步分析。

1 异山梨醇除杂实验

1.1 材料

异山梨醇，南京威尔药业；丙酮、乙酸乙酯，南京化学试剂厂。

1.2 实验方法

1.2.1 蒸馏提纯实验

称取170g异山梨醇，加入到三口瓶中；搭好精馏装置；打开油泵抽真空，同时升温搅拌，保持真空度在-0.095MPa以上，釜内温度在175～180℃进行精馏，切除不同馏分，考察馏分切除量对未知杂质的影响。

1.2.2 结晶法除杂质

1.2.2.1 丙酮结晶

分别取三份批号为20181203的异山梨醇5g（17～18min的杂质含量为0.47%），分别加1mL、5mL、10mL丙酮，50℃下加热溶解，冷却至-5℃左右出现结晶，抽滤，50℃真空干燥5h。

1.2.2.2 乙酸乙酯结晶

分别取三份批号为20181203的异山梨醇5g，加1mL、5mL、10mL乙酸乙酯，加热70℃溶解，冷却至-15℃左右出现结晶，抽滤，50℃真空干燥5h。

1.3 结果与讨论

第一至第四馏分质量分数（%）分别为9.35/18.36/28.4/31，17～18min的杂质含量（%）分别为1.02/0.72/0.48/未检出。由此可知，通过减压精馏，去除约30%的前馏分，可以将该未知杂质去除。

丙酮结晶实验中，丙酮（mL）∶异山梨醇（g）分别为1∶5/1∶1/2∶1时，17～18min杂质（%）为0.30/未检出/未检出，含量（%）为99.41/99.80/99.85，收率（%）为76/50/32。由此可知，用丙酮重结晶可以将此杂质去除，当丙酮（mL）与异山梨醇（g）比值为1:1时，杂质可除去，且收率较高。

乙酸乙酯结晶实验中，乙酸乙酯（mL）∶异山梨醇（g）分别为1∶5/1∶1/2∶1时，17～18min杂质（%）为0.28/未检出/未检出，含量（%）为99.56/99.87/99.93，收率（%）为87/72/57。由此可知，用丙酮重结晶可以将此杂质去除，当乙酸乙酯（mL）与异山梨醇（g）比值为1∶1时，杂质可除去，且收率较高，可达到72%。

2 杂质结构及组成分析

2.1 仪器和材料

异山梨醇，南京威尔药业；液质联用（SR-3000），赛默飞。

2.2 实验方法

精密称取异山梨醇约0.4g，置20mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，加少量碱，摇匀。

色谱条件：色谱柱为赛分Carbomix Ca-NP 10：8%（7.8×300mm，10μm或分离度相当的色谱柱）。柱温55℃。流动相水。流速0.6mL/min。电离方式为大气压化学电离（APCI）。离子为负离子

2.3 结果与讨论

以异山梨醇产品（批号20181203），进行液质联用检测，结果显示该杂质分子量为146，与异山梨醇分子量相同。根据有文献[7]报道异山梨醇产品的液相色谱图，异甘露醇相对异山梨醇的保留时间大约1.14左右。

综上所述，可以初步判断在液相色谱检测中17～18min处的杂质为异山梨醇的异构体（异甘露醇）。催化剂存在下，220℃下加热2h，异山梨醇即可异构化成异艾杜醇和异甘露醇，反应达到平衡时异山梨醇含量为35.5%，异艾杜醇含量为58.9%，异甘露醇含量为5.7%[8]。说明异山梨醇在温度达到220℃以上时会发生异构化。因此，在异山梨醇生产过程中为了避免此副反应的发生，需要缩短高温反应时间或降低反应温度。