C-erbB-2和雌激素受体及孕激素受体在钼靶X线假阴性乳腺癌中的表达及临床意义

葛怀娥 臧春霞 白希永 崔海滨 耿翠芝

基于不同的临床行为、分子表型和基因表达，反映出乳腺癌是一种异质性疾病。它是一大类包含不同发病特点、治疗决策和预后的疾病。据统计约有14%的乳腺癌因钼靶X线表现为阴性［1］，进而延误诊治，影响患者预后。截至目前，国内外对钼靶X线假阴性乳腺癌的相关研究较少。本文用免疫组化SP法检测肿瘤组织中C-erbB-2和雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)，并回顾性分析了钼靶X线假阴性和阳性乳腺癌患者的差异，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 循序选取2006年1至4月因乳腺癌在河北医科大学第四医院和河北省沧州市中心医院外科进行治疗的患者183例，均为女性，年龄18～75岁，中位年龄46岁。术前行双乳钼靶X线摄片，术后经病理证实为原发性乳腺癌。根据乳腺癌钼靶X线的直接和间接征象确诊为乳腺癌148例(阳性组)，TNM分期:Ⅰ期122例，Ⅱ期22例，Ⅲ期2例，Ⅳ期2例;钼靶X线诊断为乳腺增生或无异常者35例(假阴性组)，TNM分期:Ⅰ期5例，Ⅱ期27例，Ⅲ期2例，Ⅳ期1例。病理组织学类型:假阴性组浸润性导管癌和浸润性小叶癌分别为51.52%(18/35)和 21.21%(7/35)，阳性组为 61.64%(91/148)和34.25%(51/148)，所有患者均有完整的临床、病理资料，并检测C-erbB-2、ER、PR表达。

1.2 方法 常规轴位与斜位投照，斜位时包括胸肌及腋窝部乳腺组织，压力适中，必要时局部加压放大摄影，全部乳腺钼靶X线片由三位专门从事乳腺影像诊断的医师盲法阅片，写出诊断报告。

1.3 免疫组织化学染色和结果判定

1.3.1 免疫组织化学染色:选取183例存档组织蜡块，各制备5μm连续性切片5张，分别用C-erbB-2、ER、PR单克隆抗体进行相应免疫组织化学染色，采用SP法。严格按试剂盒操作步骤进行。阳性对照采用已知的阳性切片，阴性对照采用PBS代替一抗。试剂均购自北京中杉生物技术有限公司。所有切片均经有经验的病理医师在不了解临床资料的情况下独立阅片。

1.3.2 结果判定:高倍镜下观察，细胞内染色为棕黄色颗粒的为阳性细胞，C-erbB-2阳性部位为细胞膜，ER和PR阳性部位为细胞核。以阳性细胞数占病变部位细胞总数的百分比为判断标准。ER和PR:(-)阳性细胞计数＜10%;(+)阳性细胞计数11% ～50%;(++)阳性细胞计数51% ～75%;(+++)阳性细胞计数 ＞75%(图1、2)。C-erbB-2:(-)阳性细胞计数＜10%(+);阳性细胞计数11% ～30%;(++)阳性细胞计数31% ～50%;(+++)阳性细胞计数＞50%(图3)。

1.4 统计学分析 应用SPSS 11.5统计软件，计数资料采用χ2检验和Fishers精确概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ER 假阴性组ER阳性表达率40%(14/35);阳性组67.57%(100/148)，2组比较差异有统计学意义(χ2=9.158，P＜0.01)。见表1。

2.2 PR 假阴性组PR阳性表达率62.86%(22/35)，阳性组PR阳性表达率57.43%(85/148)，2组比较差异无统计学意义(χ2=0.343，P＞0.05)。见表1。

图1 乳腺浸润性导管癌ER+(SP×200)

图2 乳腺浸润性导管癌PR+(SP×200)

图3 乳腺浸润性癌C-erbB-2++(SP×400)

2.3 C-erbB-2 假阴性组阳性表达率25.71%(9/35);阳性组阳性表达率51.35%(76/148)，2组比较差异有统计学意义(χ2=7.479，P＜0.01)。见表1。

表1 钼靶X线假阴性与阳性患者C-erbB-2、ER、PR比较n=183，例(%)

3 讨论

乳腺是ER、PR的靶器官，ER、PR属于核受体超家族中的甾体激素受体，是调节性器官细胞生长发育的ER和PR，在正常乳腺上皮细胞的胞核内均含有雌二醇受体和PR，乳腺癌细胞仍保留对ER、PR的表达。很多研究显示乳腺癌细胞分化程度高，恶性程度低，其ER、PR的阳性表达高，内分泌治疗效果较好，预后较好。ER、PR的免疫组化测定，对于预后的判断及指导治疗有着重要意义。

研究显示，ER在乳腺癌治疗方面具有重要意义，ER阴性表达的肿瘤恶性程度高，淋巴结转移的可能性大，预后差［2-5］。王志震［6］报道假阴性组ER阳性表达率低。本组资料结果与之相符。有学者认为，癌肿毛刺状边缘与癌细胞ER阳性表达之间呈正相关［7，8］。ER阳性表达率低的钼靶X线假阴性癌灶周围缺乏毛刺征，不易诊断，所以常常表现为阴性。另外，ER阳性表达率低提示钼靶X线假阴性乳腺癌内分泌治疗不敏感，预后较差。

C-erbB-2是原癌基因，主要在胚胎发育时期表达，它位于17号染色体长臂，编码糖蛋白，分子量为185 KD，成年后在正常组织中呈极少量表达，当C-erbB-2高表达时，表示细胞增殖旺盛，侵袭力强。它参与调控细胞生长、增殖及肿瘤细胞分化，其产物过度表达提示恶性程度高，预后差，可作为独立的预后指标［2，9，10］。

C-erbB-2具有细胞内酪氨酸激酶样活性，在胚胎发育形成及上皮分化中有一定的作用，在人类组织的上皮细胞中有广泛的表达。它在乳腺、卵巢、肺、前列腺、子宫内膜等肿瘤的病理发生中有重要作用，它同乳腺癌的生成及演变有关系。在病理状态下，细胞内酪氨酸激酶的蛋白活化增强，酪氨酸激酶自身磷酸化，信息通道活性提高，激活基因，使C-erbB-2在细胞膜过度表达，加速了细胞的增殖，导致肿瘤形成和增长加快。乳腺癌中C-erbB-2的阳性率文献中各家报道差异较大，10% ～75%不等。本组资料中，假阴性组C-erbB-2表达强阳性率明显低于阳性组，二者差异有统计学意义(P＜0.01)。提示钼靶X线假阴性乳腺癌患者进行赫赛汀靶向治疗的机会较少。

目前临床公认三阴乳腺癌由于缺乏内分泌治疗及特异性靶向治疗而预后不良，适用于化疗。本组资料显示钼靶X线假阴性乳腺癌患者ER阳性表达率低，C-erbB-2表达强阳性率明显低于阳性组，是否也提示钼靶X线假阴性乳腺癌患者预后不良，有待进一步循证医学研究证实。

1 顾雅佳，周康荣，陈彤见，等.乳腺癌的X线表现及病理基础.中华放射学杂志，2002，36:240-244.

2 杨季红，李靖华，陈怡，等.女性乳腺癌组织雄激素受体的表达与临床病理学指标的研究.河北医药，2011，33:527-529.

3 葛怀娥，藏春霞，李红文，等.ER与PR在钼靶X线假阴性乳腺癌中的表达及临床意义.河北医药，2009，31:805-806.

4 杨海松，罗轲，毛大华，等.C-erbB、P53、ER和PR在乳腺癌中表达及其临床意义.贵州医药，2006，3:199-201.

5 杨光，张祥宏，赵俊京，等.乳腺癌钼靶X线微钙化与癌细胞ER、PR表达关系的研究.实用放射学杂志，2006，5:587-591.

6 王志震.钼靶X线假阴性的女性乳腺癌的临床、病理及预后判断.天津医科大学学报，2006，12:90-96.

7 马捷，左敏，孙国平，等.乳腺癌钼靶X线表现与雌激素受体表达相关性研究.医学影像学杂志，2006，12:11-14.

8 耿进朝，周玉荣，刘晋红，等.乳腺癌的ER、PR、C-erbB-2和P53表达与钼靶X线表现相关性研究.中华放射医学与防护杂志，2006，26:486-489.

9 李靖华，王晓春，杨季红.雄激素受体与乳腺癌关系的研究进展.河北医药，2011，33:259-260.

10 李向东.C-erbB、ER和PR在乳腺癌中的表达及其预后意义.现代肿瘤医学，2006，14:289-290.