氯沙坦和氢氯噻嗪逆转高血压患者左心室肥厚的机制及疗效观察

陈爱兰 陈敏生 何兆初 陆东风 沈粤春 肖霭仪

高血压是危害健康的最常见的心血管疾病之一，左心室肥 厚(left ventricular hypertrophy，LVH)是原发性高血压患者心脏最具特征性的改变之一，大约有20% ～40%的患者存在LVH［1］。高血压导致心肌和血管平滑肌局部血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(Ald)合成增加。AngⅡ可直接或间接引起心肌肥厚，直接使心肌细胞蛋白质合成和细胞肥大，间接通过增加交感神经对心脏、血管收缩和促进Ald合成与释放［2］。LVH是影响心血管患者预后的独立危险因素，高血压伴LVH的患者心律失常、心力衰竭等的发生率明显增高［3］。因此，临床治疗轻中度高血压的目的，不仅在于降低患者血压，更重要的是减轻和逆转心室肥厚。本文旨在研究氯沙坦和氢氯噻嗪在对高血管紧张素-醛固酮轻中度高血压患者的降压效果及其逆转LVH的疗效和机制探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按照WHO/ISH(1999)高血压诊断标准［SBP≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，DBP＞90 mm Hg］，选择我院2006年1月至2008年1月门诊和住院的轻中度高血压病患者136例，男82例，女54例;年龄16～75岁，平均年龄(52± 13)岁，平均年龄(10±5)年;病程4～20年。所有患者经实验室检查表明AngⅡ和Ald水平增高，经超声诊断明确有LVH。按照随机对照原则，将上述患者随机分成治疗组和对照组。治疗组(氯沙坦和氢氯噻嗪组)72例，其中男47例，女25例;平均年龄(53±11)岁;病程(10±5)年。对照组(苯磺酸氨氯地平组)64例，其中男35例，女29例;平均年龄(51±11)岁;病程(10±5)年。所有患者均除外继发性高血压及其他器质性心脏病、肝肾功能不全等疾病。2组一般资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 治疗方法 受试者停用所有降血压药物及可能对血压有影响的药物2周以上后开始治疗。治疗组给予海捷亚治疗(氯沙坦50 mg+氢氯噻嗪12.5 mg，杭州默沙东制药有限公司)，对照组给予络活喜治疗(苯磺酸氨氯地平5 mg，美国辉瑞制药有限公司)，每日早上7点空腹顿服，若连续服药8周后血压仍≥140/90 mm Hg，治疗组加量至氯沙坦100 mg+氢氯噻嗪12.5 mg，对照组加量至苯磺酸氨氯地平10 mg，2组患者疗程均为1年。

1.3 检测指标

1.3.1 血压及心率的测量:检测2组治疗前后患者心率、收缩压(SBP)以及舒张压(DBP)变化。患者均在治疗前及治疗期每周测血压1次，每次测血压前坐位休息15 min，取右上臂动脉测血压3次(取平均值做每次血压值)。

1.3.2 血浆AngⅡ和Ald检测:所有患者晨起7∶00，空腹抽取肘静脉血约5 ml，分别置于加有酶抑制剂的抗凝管中，加有0.4 mg肝素抗凝剂的干燥管中，凝血后离心分别取血浆和血清，标本放置-70℃低温冰箱中保存，AngⅡ和Ald使用放射免疫法测定，试剂盒由北京生物技术研究所提供。

1.3.3 心脏彩色多普勒超声检查:采用Toshiba SSA 270A彩色多普勒超声诊断仪，探头频率3.75 MHz。受试者取平卧位或左侧卧位，探头置于胸骨左缘第3、4肋间，在胸骨旁长轴二维图像的引导下，于二尖瓣叶顶端下方获取左心室短轴M型图像，同步记录标准导联心电图。按照Plen方法［4］，连续测量4个心动周期的舒张末期左心室间隔厚度(IVST)，左心室后壁厚度(LVPWT)，左心室舒张末期内径(LVIDd)。应用Devereux公式［5］计算左心室重量(LVM)，求出左心室质量指数(LVMI)。Devereux公式计算:LVM(g)=1.04×［(IVST+LVPWT+ LVIDd)3-LVDd3］-13.6;LVMI(g/m2)=LVM/BSA;BSA (m2)=［0.006×身高(m)+0.0128×体重(kg)］-0.015。

1.4 疗效标准 高血压疗效评定依据卫生部高血压疗效评定标准(1998)。显效:舒张压下降≥10 mm Hg且降至正常范围，或舒张压下降＞20 mm Hg;有效:舒张压下降＜10 mm Hg但已降至正常范围，或舒张压下降10～19 mm Hg或收缩压下降＞30 mm Hg;无效:血压下降未达到有效标准。LVH诊断标准:男LVMI＞125 g/m2，女LVMI＞120 g/m2。

1.5 统计学分析 应用SPSS 17.0统计软件，计量资料以¯x±s表示，2组均数之间采用两独立样本t检验，多组均数之间比较采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血压及心率比较 2组用药后SBP、DBP均明显下降，与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05或＜0.01)。2组治疗后比较，治疗组疗效优于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。2组心率治疗前后变化差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后血压及心率比较 ±s

表2 2组治疗前后血压及心率比较 ±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05，#P＜0.01;与治疗组比较，△P＜0.05

指标 治疗组(n=72)治疗前 治疗后对照组(n=64)治疗前 治疗后心率(次/min)82±12 81±10 82±13 81±11 SBP(mm Hg) 166±11 133±5# 166±11 138±6＊△DBD(mm Hg) 105±10 84±4# 105±9 92±5＊△

2.2 血浆AngⅡ和Ald检测 2组治疗后血浆AngⅡ和Ald水平下降与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.05或 ＜0.01)，2组治疗后 AngⅡ和 Ald差异有统计学意义(P＜0.01)。见表3。

表3 2组治疗前后血浆血管紧张素Ⅱ和醛固酮检测pg/ml，±s

表3 2组治疗前后血浆血管紧张素Ⅱ和醛固酮检测pg/ml，±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05，#P＜0.01;与治疗组比较，#P＜0.05

指标 治疗组(n=72)治疗前 治疗后对照组(n=64)治疗前 治疗后AngⅡ 192±53 81±26# 192±52 148±32＊△Ald 152±38 53±32# 155±39 133±39＊△

2.3 超声心动图LVH观测 2组治疗后IVST、LVPWT、LVN、LVMI均有所下降，仅LVIDd轻度改变，舒张功能也有明显改善。治疗组治疗后左心室LVMI、LVM、IVST、LVPWT均明显减少(P＜0.01)，对照组治疗后LVMI、LVM、IVST、LVPWT也有不同程度减少(P＜0.05)。与对照组比较，治疗组能够明显有效逆转高血压LVH(P＜0.01)。见表4。

2.4 不良反应 2组患者治疗过程中均未发生体位性低血压等严重不良反应，治疗组发生轻度干咳2例，头晕1例，不良反应发生率4.2%(3/72);对照组发生头晕2例，乏力1例，不良反应发生率4.7%(3/64)，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。2组不良反应症状较轻，所有患者均能耐受，不影响继续治疗。

表4 2组治疗前后左心室肥厚比较 ±s

表4 2组治疗前后左心室肥厚比较 ±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05，#P＜0.01;与治疗组比较，△P＜0.05，☆P＜0.01

指标 治疗组(n=72)治疗前 治疗后对照组(n=64)治疗前 治疗后IVST(mm) 13.3±0.6 11.2±0.2# 13.9±0.8 12.2±0.8＊△LVPWT(mm) 12.8±1.2 10.8±0.7* 12.6±0.9 10.6±0.7* LVIDd(mm) 52±4 53±4 52±3 53±4 LVM(g) 273±12 262±10# 274±12 266±12＊△LVMI(g/m2) 136±11 123±12# 136±12 127±13＊☆

2.5 2组治疗前后肝、肾功能及血钾水平比较 疗程结束后所有患者肝、肾功能及血钾水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后肝肾功能及血钾水平比较 ±s

表5 2组治疗前后肝肾功能及血钾水平比较 ±s

指标 治疗组(n=72)治疗前 治疗后对照组(n=64)治疗前 治疗后血钾(mmol/L)4.1±1.4 4.1±1.3 4.1±1.3 4.1±1.3肌酐(μmol/L) 88±14 86±16 86±15 88±15尿素氮(mmol/L) 5.1±0.6 5.0±0.5 5.2±0.7 5.0±0.6尿酸(μmol/L) 298±24 296±28 301±26 296±26谷丙转氨酶(U/L) 26±7 27±5 27±7 28±5谷草转氨酶(U/L)26±7 26±5 27±7 28±6

3 讨论

高血压LVH是心血管病死亡和猝死的危险因素，病死率较无LVH者增加8倍，因此LVH作为心血管疾病的一个独立危险因素已经引起人们的高度重视［6］。高血压LVH患者体内肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)过度激活状态，AngⅡ是RASS系统中最为重要的效应因子，AngⅡ通过 AngⅡ1型(AT1)受体介导引起血管收缩，促使Ald合成和释放增加，促进心肌细胞肥大、成纤维细胞和平滑肌细胞增生，引起心肌重塑和血管重构，从而促使LVH的形成［7］。本研究表明，高血压伴LVH患者血浆AngⅡ和Ald水平明显升高，说明高血压患者血中存在着内分泌因子的激活，且这些因子促成了LVH的形成。

本文研究氯沙坦和氢氯噻嗪与苯磺酸氨氯地平在对高血管紧张素、Ald轻中度高血压患者的降压效果及其逆转LVH的疗效探讨，结果表明2组药物治疗都能够明显降低患者的血压，但是治疗组降压疗效优于对照组(P＜0.05)，可能由于氯沙坦和氢氯噻嗪组能降低血管紧张素、Ald的效果更好，能够更好地控制血压效果，所以显示出逆转左心室肥厚的效果更好。此外，由于高血压LVH患者体内RAAS过度激活状态，释放AngⅡ和Ald促使LVH的形成，治疗组能够明显降低患者血浆AngⅡ和Ald水平(P＜0.01)，从而可以明显改善患者LVH及舒张功能(P＜0.01)。治疗组能够有效逆转LVH可能的机制是氯沙坦和氢氯噻嗪联合用药具有良好的协同作用，一方面氢氯噻嗪激活了RAAS系统，而氯沙坦则抑制RASS系统;另一方面氯沙坦的轻度保钾作用又减少了氢氯噻嗪可能的低钾不良反应，因此两者合用既加强了降压作用，又减少了不良反应。此外，两者对于逆转LVH方面同样具有协同作用，其中氯沙坦是AngⅡAT1受体拮抗剂(ARB)，其逆转左心室肥厚的机制可能是在受体水平上能完全阻断RASS系统，阻断与AngⅡAT1受体的结合，抑制血管平滑肌细胞以及间质细胞增生，抑制心肌细胞凋亡及基质蛋白合成，发挥降压及抗心肌肥厚效应［8，9］。研究表明，氯沙坦能够通过阻断AT1来抑制心肌纤维细胞早期反应基因C-fos等的表达和增殖，从而抑制心肌纤维化的形成［10］。噻嗪类利尿剂是最早普遍使用的降压药物之一，能明显下调AT1水平，因而显著减轻心肌胶原沉积，从而减轻心肌肥厚，因此认为噻嗪类的心肌保护作用可能与AT1的下调有关［11］。

氯沙坦和氢氯噻嗪在治疗过程中均未发生体位性低血压等严重不良反应，治疗组发生轻度干咳2例，头晕1例，不良反应症状较轻，所有患者均能耐受，不影响继续治疗。疗程结束后所有患者肝、肾功能及血钾水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。因此，氯沙坦和氢氯噻嗪的不良反应较轻，患者对于其耐受性较好，长期服用安全有效。

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