局部体外肝素、无肝素及低分子肝素抗凝在有出血倾向的血液透析中的对比研究

谢 华,林洪丽,陈淑妮,杨 宁,陈吉林

(大连医科大学附属第一医院 肾内科,辽宁 大连 116011)

局部体外肝素、无肝素及低分子肝素抗凝在有出血倾向的血液透析中的对比研究

谢 华,林洪丽,陈淑妮,杨 宁,陈吉林

(大连医科大学附属第一医院 肾内科,辽宁 大连 116011)

[目的]探讨局部体外肝素、无肝素及低分子肝素抗凝在有出血倾向的血液透析中应用的安全性和有效性。[方法]选择伴有中、高危出血倾向的血透患者 22例,随机分为局部体外肝素组 6例,无肝素组 8例,低分子肝素组8例。观察出血情况的变化,计算eKt/V值,记录血流量、超滤量、每小时监测透析器跨膜压(TMP),观察透析器凝血程度及透析前后活化部分凝血活酶时间(APTT)和血小板计数。[结果]每组均行血透 40例次;3组出血发生率分别为 5%、5%和 12.5%(P＜0.05);eKt/V值分别为 1.25±0.41、1.19±0.23和 1.22±0.35(P＞0.05);Ⅰ级凝血发生率分别为 5%、20%和 10%(P＜0.05);无肝素组超滤量、血流量和跨膜压较其他两组明显增加(P＜0.05);低分子肝素组透析前后 APTT分别为(33±4)s和(45±5)s(P＜0.05),其他两组透析前后 APTT和血小板无变化。[结论]局部体外肝素、无肝素和低分子肝素抗凝均能有效地应用于有出血倾向的血液透析,其中局部体外肝素抗凝是一种安全且监测方便的抗凝方式。

血液透析;抗凝;出血

血液透析治疗中,透析器和管路的充分抗凝是保证透析质量的前提条件。尿毒症患者由于凝血因子减少、血小板粘附功能障碍等因素本身容易出血,当合并颅内、消化道等活动性出血时,血液透析过程中的抗凝会加重出血导致死亡,而抗凝不充分会影响透析效果。因此,选择适当的抗凝方式对于有出血倾向的患者尤为重要。肾衰竭患者的出血风险可分为 4类[1]：(1)极度高危出血倾向：有活动性出血(颅内 、消化道 、腹腔 、胸腔 、心包 、灼伤等 );(2)高危出血倾向：活动性出血停止或手术创伤后 ＜3 d;(3)中危出血倾向：活动性出血停止或手术创伤后 3～7 d;(4)低危出血倾向：活动性出血停止或手术创伤后 ＞7 d。极度高危倾向出血患者通常生命体征不稳定,是血液透析的相对禁忌证。而低危出血倾向患者可应用减量的普通肝素抗凝治疗。维持性血液透析(MHD)患者合并中、高危出血倾向的发生率约20.3%[2],这一部分患者的抗凝是临床亟待解决的问题。本文对合并中、高危出血倾向的患者分别采用局部体外肝素、无肝素和低分子肝素抗凝 3种方式进行血液透析,探讨 3种抗凝方法在治疗过程中对透析充分性、出血风险及凝血指标的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择 2009年 1月 ～2010年 5月大连医科大学附属第一医院血液透析中心伴有中、高危出血倾向的 MHD患者 22例,透析剂量为 3次 /周,4.5 h/次,血管通路为标准动静脉内瘘,每个患者至少透析 3次,常规碳酸氢盐透析液,透析液流量为 500 mL/min,透析机型号为费森尤斯 4008S,透析器为 F7(聚砜膜,费森尤斯,德国)。

1.2 方 法

患者随机分为 3组,每组患者的一般资料差异无显著性意义(P＜0.05),具体情况详见表 1。局部体外肝素组 6例,具体方法：在血透开始时,应用肝素泵以 10 mg/h由透析器前持续输注肝素,应用微量泵从管路静脉端持续输注 10 mg/h鱼精蛋白对抗,在治疗过程中调整肝素和鱼精蛋白的剂量,血透治疗 3 h后先停止肝素泵,半小时后停鱼精蛋白泵。无肝素组 8例,具体方法：应用浓度 4000 U/L的肝素盐水冲洗和浸泡透析器和管路 30 min,透析前用不含肝素的生理盐水冲洗,透析过程中每 30m in用生理盐水 200mL冲洗透析器,并调整超滤量。低分子肝素组 8例,具体方法：透析治疗前 30 min静脉推注达肝素钠 1000～2000U。

1.3 观察指标

1.3.1 临床出血情况：观察皮肤、手术切口及穿刺部位的渗血情况和消化道等部位出血量的变化。

表 1 局部体外肝素、无肝素和低分子肝素抗凝3组患者基本资料Tab 1 Clinical data of patients with regional heparin group,heparin-free group and low molecular weight heparin group

1.3.2 透析效果：① eKt/V：所有患者透析前在无肝素或盐水的动脉管道抽血测定尿素氮(BUN);对透析后的血样本进行采集时,先将超滤量停止,血流速度减至 100m L/min并持续 15 s。这时,从动脉管道抽血测定 BUN,避免了再循环造成的误差;同时记录每个患者透析的超滤量、透析时间、透后体重,采用 Daugirdas公式 spKt/V=-ln(R-0.008×t)+(4-3.5×R)×UF/W。其中,R为透前 BUN/透后BUN,t为透析时间,UF为超滤量,W为透后体重。考虑到存在尿素反跳,所得 spKt/V应利用下面公式进行矫正：eKt/V=spKt/V-0.06spKt/V+0.03。②超滤量和血流量：记录每个患者每次透析的超滤量和血流量。③跨膜压(TMP)：透析接管后即记录TMP,并每隔 1 h记录 /1次,报警值设定为 TMP＞250mmHg。

1.3.3 透析器凝血程度：透析器凝血程度可分为 4级。0级：无凝血或有数条纤维凝血;Ⅰ级：部分凝血或成束纤维凝血;Ⅱ级：严重凝血或半数以上纤维凝血;Ⅲ级：透析器静脉压明显增高需更换或管路凝血。

1.3.4 凝血指标：局部体外肝素组分别在透前、透析 3 h动脉端及透后采血;无肝素组和低分子肝素组分别在透析前、后采血,采血方法同测定 BUN,检测项目包括活化部分凝血活酶时间(APTT)及血小板(PLT)。

1.4 统计学方法

所有计量资料以均数 ±标准差表示,组间比较采用单因素方差分析;等级资料采用秩和检验;计数资料以构成比表示的比较采用 χ2检验,应用 SPSS 13.0统计软件分析,以 P＜0.05为差异有显著性意义。

2 结 果

2.1 血透后出血情况

每组各行血透治疗 40例次,共 120例次。局部体外肝素组 2例次(5%)出现皮肤瘀斑,调节鱼精蛋白用量后症状好转;无肝素组 2例次(5%)出现消化道出血量增加;低分子肝素组 5例次(12.5%)出现出血量增加,表现为 3例次肉眼血尿加重,2例次切口渗血加重,经减少用量后好转,与前两组比较差异有显著性意义(P＜0.05)。

2.2 血透参数比较

3组 eKt/V值间比较差异无显著性意义。无肝素组较其他两组血流量、超滤量明显增加(P＜0.05),具体结果见表 2;局部体外肝素组和低分子肝素组 TMP随时间变化差异无显著性意义(P＞0.05),无肝素组 TMP随时间逐渐增加,差异有显著性意义(P＜0.05),结果如图 1。

表 2 局部体外肝素、无肝素和低分子肝素抗凝血液透析效果比较Tab 2 Comparison ofhemodialysis effect in regional heparin group,heparin-free group and low molecular weightheparin group

图1 局部体外肝素、无肝素和低分子肝素抗凝 3组TMP(mmHg)随时间变化Fig 1 TMP variation with time in regional heparin group,heparin-free group and low molecular weightheparin group无肝素组 TMP随时间逐渐增加(P＜0.05)

2.3 透析器凝血程度

局部体外肝素组Ⅰ级凝血 2例次(5%),无肝素组Ⅰ级凝血 8例次(20%),低分子肝素组Ⅰ级凝血 4例次(10%),P＜0.05;3组均无Ⅱ级以上凝血发生。

2.4 凝血指标变化

局部体外肝素组透析前、透析 3 h动脉端及透析后 APTT无变化;无肝素组透析前后 APTT无变化;低分子肝素组透析后 APTT较透析前延长(P＜0.05)。3组透析前后 PLT均无变化,见表 3。

表 3 局部体外肝素、无肝素和低分子肝素抗凝凝血指标变化Tab 3Comparison of coagu lationmarkers in regional heparin group,heparin-free group and low molecular weight heparin group

3 讨 论

肝素是目前血液透析最常用的抗凝剂,分子量10000～15000 D,半衰期(37±8)min,维持性血透患者因肾脏排泄障碍,肝素半衰期可延长至 60～90 min,且低通量血透不能清除肝素。因此,合并中、高危出血倾向的血透患者应用常规普通肝素抗凝可导致出血加重甚至死亡。本研究中血透患者的性别、年龄等一般情况差异无显著性意义,也未见明确的活动性出血。出血的风险可认定为中度和高度危险,采用局部体外肝素、无肝素和低分子肝素三种抗凝方式进行血液透析,所有患者均完成了血透。低分子肝素组血透后出血量增加的比例为 12.5%,与其他两组比较差异有显著性意义,而其他两组虽也存在血透后出血加重的情况,但差异无显著性意义,考虑这与患者本身合并出血性疾病有关。

低分子量肝素(LMWH)是肝素的有效片段,主要通过抑制凝血因子 Xa发挥抗凝作用,对抗凝血酶活性较弱,血小板影响少见,故出血危险性相对较低,是近年来临床常用的抗凝药物。普通肝素可以通过肝、肾排泄,而 LMWH仅依靠肾脏清除,有研究表明,与肾功能正常的人群相比,肾功能不全患者应用 LMWH会增加出血风险[3],且 LMWH不能被血液透析清除,这曾使 LMWH的安全性受到质疑。Wendy等[4]对 11项设计合理的前瞻对照研究进行荟萃分析,充分肯定了低分子肝素在血透患者中应用的安全性,它能有效防止透析器和管路的血栓形成。本研究结果显示 LMWH组在保证血透充分性的基础上没有明显增加出血的风险,与文献报道一致。肝素类药物代谢主要依赖两个途径,大分子片段主要被网状内皮系统吞噬而清除,小分子片段主要从肾脏原型排泄。因此,相对分子质量越小的肝素片段越容易受到肾功能不全的影响。本研究使用的是达肝素钠,其分子量约 5000 D,较其他低分子肝素平均相对分子量稍大。本研究结果显示,低分子肝素组患者透析后的 APTT较基线略延长,但未达到基线的 1.5倍,可能因为达肝素钠仍存在少量大分子片段,影响抗凝血酶Ⅲ,导致了 APTT的延长。抗 Xa活性是监测 LMWH剂量的金指标,但通过时时监测抗 Xa活性来调整 LMWH的剂量,临床推广受限。

无肝素透析是在血透前预先用肝素盐水充分浸泡透析器和管路,在血透过程中间断用生理盐水冲洗,以达到抗凝效果,在有高危出血倾向的血透患者中应用是一种安全有效的抗凝方法[5]。无肝素透析通常被认为没有影响患者体内的凝血状态,但有学者观察到生理盐水的冲洗会导致血小板活化因子β血栓球蛋白(β-TG)的显著升高,还可以促进透析器和静脉壶内血凝块的形成[6]。本研究也发现,尽管无肝素组的 APTT没有变化,但发生透析器Ⅰ级凝血的比例明显高于其他两组,说明盐水的冲洗对凝血没有影响,但可以激活血小板导致血栓形成。此外,无肝素组的 eKt/V虽达到了 1.2(K/DOQI指南规定的透析充分的标准),但与其他两组相比有下降趋势;在血透过程中,为了预防凝血而设置的冲洗盐水使无肝素组的超滤量和血流量相比其他两组均增高,在一定程度上影响了患者血流动力学的稳定,而这对于合并中、高危出血倾向的患者尤为重要,可能会导致透析提前结束。

越来越多的文献证实了合并活动性出血的血透患者应用局部枸橼酸抗凝的安全性[7]。局部枸橼酸抗凝的原理为枸橼酸盐能与游离钙结合成难以解离的可溶性枸橼酸盐复合物,使血离子钙减少,阻止凝血酶原转化成凝血酶,达到抗凝作用。这种抗凝方法不激活血小板,也不影响其他凝血因子。但由于目前商品化的枸橼酸购买困难且由于使用高浓度的枸橼酸钠导致代谢性碱中毒,需动态监测血游离钙、动脉血气等指标,临床应用有一定难度。

局部体外肝素抗凝即将肝素从透析器的动脉端输入,保持透析器内有较高的肝素浓度,使之不易发生凝血。同时,在静脉端输入鱼精蛋白对抗肝素,使肝素的抗凝作用只发生在体外循环部分,以减少其对全身凝血系统的影响。Fealy等[8]比较了局部体外肝素抗凝和局部枸橼酸抗凝在连续性肾脏替代治疗(CRRT)中的应用,表明无论是抗凝充分性还是安全性二者差异均未见统计学意义。本研究发现透析充分性、透析器凝血程度和体内凝血指标,局部体外肝素组与低分子肝素组相当,而在透析安全性方面优于无肝素组。由于鱼精蛋白的分解比肝素快,在血透结束的几小时内容易出现“肝素反跳”而导致出血。通过严密监测凝血指标,细心调整肝素和鱼精蛋白比例,完全可以避免 “肝素反跳”的发生[9]。本实验中局部体外肝素组 40例次血透,通过动态调整肝素与鱼精蛋白的比例,使体内 APTT保持正常,而体外循环的 APTT延长至正常的 1.5～2倍,以达到保证血透充分抗凝而不影响体内凝血状况的目的,这对于合并出血的患者尤为重要。作者的经验是在血透结束前 1 h停止肝素泵,继续鱼精蛋白静脉推注,血透结束前半小时停鱼精蛋白泵,可以减少因“肝素反跳”而导致出血风险;而且鱼精蛋白价格便宜,APTT是临床常用的凝血指标,监测方便,这都显示了局部体外肝素抗凝在合并中、高危出血倾向的维持性血透患者治疗中的优势。

近年来,一些新型的抗凝药物如阿加曲班等应用于血液透析,但对于抗凝充分性和安全性仍有待于进一步验证[10]。局部体外肝素抗凝在保证透析充分性的前提下,不增加出血的风险,且操作简单容易监测,利于临床推广,可以作为有出血倾向的血透患者的抗凝选择之一。

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Comparison of anticoagu lation using regional heparin,heparin-free and low molecu lar weight heparins in hemodialysis patients with high risk of bleeding

XIE Hua,LINHong-li,CHEN Shu-ni,YANG Ning,CHEN Ji-lin
(Department of Nephrology,the First Affiliated Hospital of Dalian Medica l University,Dalian 116011,China)

[Objective]To assess theefficacy and safety of regional heparin,heparin-free and low molecularweight heparin(LMWH)anticoagulation in hemodialysis patients with high risk of b leeding.[Methods]Twenty-two patients were randomized in this study and divided into three groups,six patients in regional heparin group,eight patients in heparin-free group and eight patients in LMWH group.The incidence ofbleedingand the dialyser coagu lation aswell as Activated Partial Thromboplastin Time(APTT)and the platelet countwere observed at thebaseline and afterhemodialysis.Hemodialysis parameters including eKt/V,vascular flow rate,ultrafiltration and transmembrane pressure(TMP)were also documented.[Results]Every group performed forty hemodialysis sessions.The incidence of bleeding was 5%,5%and 12.5%(P＜0.05)in the three groups.eKt/V value was 1.25±0.41,1.19±0.23and 1.22±0.35(P＞0.05)respectively.GradeⅠcoagulation of dialyser was 5%,20%and 10%(P＜0.05).Ultraliftration,vascular flow rate and TMP in heparin-free group significantly increased,compared with the other twogroups(P＜0.05).APTTs at thebaseline and after hemodialysis in LMWH group were(33±4)s and(45±5)s(P＜0.05).Therewas no change in APTTand the platelet countbetween the baseline and hemodialysis in the other two groups.[Conclusion]In hemodialysis patients suffering from high risk of bleeding,the all threemethods ofanticoagulation show the satisfactory efficiency.In comparison with the two other groups,regional heparin anticoagu lation is a safe and feasible alternative.

hemodialysis;anticoagulation;bleeding

R 554

A

1671-7295(2011)01-0046-05

辽宁省临床医学重点专科项目

2010-08-02;

2010-12-01

谢 华(1974-),女,辽宁大连人,副教授,硕士。E-mail：w lciq007@163.com

林洪丽,教授。E-mail：linhongli@vip.163.com