联合测量肿瘤标志物在鉴别良恶性胸腔积液中的诊断价值

顾金萍,王秋月,于 健

(1.大连医科大学 附属第二医院 重症医学科 中心 ICU,辽宁 大连 116027;2.中国医科大学附属第一医院 呼吸病研究所,辽宁沈阳 110001)

联合测量肿瘤标志物在鉴别良恶性胸腔积液中的诊断价值

顾金萍1,王秋月2,于 健1

(1.大连医科大学 附属第二医院 重症医学科 中心 ICU,辽宁 大连 116027;2.中国医科大学附属第一医院 呼吸病研究所,辽宁沈阳 110001)

[目的]探讨联合测量胸水及血清中癌胚抗原(CEA),糖链抗原 19-9(CA19-9)和糖链抗原 125(CA125)在鉴别良恶性胸水中的诊断价值。[方法]用酶联免疫吸附测定法测量 179例恶性胸腔积液与 167例良性胸腔积液患者的血清和胸水中的 CEA,CA 19-9和CA 125含量,分析其最佳诊断界值,独自及联合诊断的敏感性、特异性和准确率。[结果]以血清 CEA≥3.90 ng/mL为界值,其诊断恶性胸腔积液的敏感性、特异性及准确率分别为59.78%、64.07%和 62.85%。以胸水CEA≥2.55ng/m L为界值,其诊断恶性胸腔积液的敏感性、特异性及准确率分别为 65.36%、72.45%和 68.79%。以胸水CA19-9≥5.75ng/m L为界值,其诊断恶性胸腔积液的敏感性、特异性及准确率分别为 51.95%、74.25%和 62.72%。准确率最高的联合诊断方案为血清CEA+胸水CEA,准确率为70.34%。特异度最高的联合诊断为血清 CEA+胸水 CEA+胸水 CA 19-9,特异度为 89.22%,与血清 CEA+胸水CEA,血清 CEA+胸水 CA 19-9及胸水 CEA+胸水 CA 19-9比较,差异有显著性意义(P＜0.05)。[结论]CEA和CA19-9在鉴别良恶性胸腔积液中具有重要的临床价值,而联合测量则可提高诊断准确率及特异度。

癌胚抗原;糖链抗原 19-9;糖链抗原 12-5;肿瘤标志物;胸腔积液

临床上多种疾病可引起胸腔积液,而恶性胸腔积液较常见,最常见原发病为肺脏恶性肿瘤[1]。准确判断胸腔积液的性质对尽早明确原发病并早日治疗至关重要。目前的诊断方法或为有创性或准确率较低[2],细胞学检查仅能诊断 50%～60%的胸腔积液[3]。有创性方法如胸腔镜及开胸检查,诊断敏感性高,但价格较高且给患者带来一定的心理压力[4]。肿瘤标志物的检测因其简便且无创而广泛应用于临床,但各种标记物的诊断价值及界值尚不确定[5]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)及糖链抗原 12-5(carbohydrate antigen 12-5,CA12-5)是临床上最常用的肿瘤标记物,前者的诊断敏感性为 50%左右[1]。同时,诊断界值不同,其诊断敏感性及特异性也不相同。本文回顾性分析了用 ELISA法同步测定的 179例恶性胸腔积液与 167例良性胸腔积液患者血清及胸水中 CEA,糖链抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)及CA12-5的含量,探讨三者在良恶性胸腔积液鉴别诊断中的临床价值及最佳联合诊断方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2004年 1月 ～2009年12月中国医科大学附属第一医院呼吸内科病房及大连医科大学附属第二医院 ICU病房收治的胸腔积液患者 346例。其中,恶性胸腔积液患者 179例,男 103例,女 76例,年龄(57.52±15.04)岁。恶性胸腔积液诊断标准(符合下列任一标准)：(1)胸腔积液中找到肿瘤细胞。(2)肺或其他部位活组织检查病理证实为恶性肿瘤同时伴胸腔积液。良性胸腔积液患者 167例,男115例,女 52例,年龄(57.52±15.04)岁。良性胸腔积液诊断标准：反复多次胸腔积液查肿瘤细胞阴性,临床过程及实验室检查不支持恶性疾病,既往无肿瘤病史,经非抗肿瘤性治疗或动态观察 2个月胸水消失或明显减少。

1.2 标本采集

上述胸腔积液患者经胸穿抽取胸水 10 mL,并将胸水送入实验室经 2000 r/min离心 5 min,吸出上清液后当日测定。

1.3 CEA、CA12-5和 CA19-9的测定

采用酶联免疫法(ELISA)测定胸水 CEA,CA12-5和 CA19-9含量,试剂盒购自天津新传生物技术有限公司,按试剂盒说明操作。

1.4 统计学方法

应用 SPSS 17.0进行统计学分析,肿瘤标记物数值用中位数描述,组间比较采用 Mann-Whitney u检验。计算 ROC曲线以选择最佳界值,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 胸腔积液病因

胸腔积液病因见表 1。

表 1 胸腔积液病因Tab 1 Cause of p leural effusion

2.2 良恶性胸腔积液患者比较

只有血清 CEA,胸水 CEA和胸水 CA19-9差异有显著性意义(P＜0.05),其余如血清 CA19-9,血清及胸水 CA12-5差异则未见显著性意义(P＞0.05),见表 2。

表2 良恶性胸腔积液患者比较Tab 2Comparison of benign andmalignantp leural effusion

计算血清 CEA,胸水 CEA和胸水 CA 19-9诊断良恶性胸水的 ROC曲线,见图 1～3。

图1 血 CEA ROC曲线Fig 1Blood CEA ROC curve曲线下面积为0.68(95%CI=0.62-0.74)

图2 胸水 CEA ROC曲线Fig 2Pleural effusion CEA ROC curve曲线下面积为 0.73(95%CI=0.67-0.78)

图3 胸水 CA 19-9 ROC曲线Fig 3 Pleural effusion CA19-9 ROC curve曲线下面积为 0.65(95%CI=0.58-0.71)

以最高诊断准确率为标准,计算各标记物诊断良恶性胸腔积液的界值,各自及联合诊断的敏感性、特异性及准确率见表 3。单项检查,胸水 CEA诊断恶性胸腔积液的敏感性、特异性及准确率最高,分别为 65.36%,72.45%和 68.79%。联合诊断特异性最高的是血清 CEA+胸水 CEA+胸水 CA19-9,为89.22%,准确率最高的是血清 CEA+胸水 CEA,为70.34%。

表 3 肿瘤标志物各自及联合诊断的敏感性,特异性及准确率Tab 3 Separately and combined tumormarker diagnostic sensitivity,specificity and accuracy

3 讨 论

据朱洪斌等[6]报告在胸膜疾病中,结核性胸膜炎呈上升趋势,占胸膜疾病的 49.60%;恶性胸膜疾病占胸腔疾病的 29.60%,两者总计占胸腔积液的79.20%,可见结核性胸膜炎与恶性胸膜疾病是引起胸腔积液的两大主要疾病。良恶性胸腔积液的鉴别诊断至关重要,它直接关系到患者的治疗和预后。

细胞学检查的病理诊断是金标准,但其阳性率不高。80年代以来,各种肿瘤标志物在临床上广泛应用。肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中,由肿瘤细胞本身合成、释放或者是机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质。这类物质可反映细胞恶变各阶段表型及基因特征。有恶性肿瘤病变时,肿瘤标志物明显升高,并存在于血液、细胞、组织或体液中。这些肿瘤标志物大量释放入血的同时,可能大量存在于肿瘤组织的周围和因肿瘤产生的胸腹水中,而且浓度远远高于血液。CEA是一种糖蛋白,其分子量较大,是最先在结肠癌提取物中发现的抗原,存在于胎儿及成人的结肠黏膜、肺及乳癌中,对腺癌尤其是消化道腺癌,肺腺癌及乳腺癌诊断意义较大。当胸膜腔受到恶性肿瘤细胞侵犯时,由于快速的细胞转换,多糖蛋白质复合物,包括 CEA脱落至胸腔。CEA由于分子量较大,一旦在闭合的胸腔产生,便不易进入血循环,难以形成被肾脏清除的抗原抗体复合物。因此,恶性胸腔积液中 CEA水平较血清出现早且更明显,在多种肿瘤中均可升高[7]。CEA被视为良恶性胸腔积液鉴别诊断中最有价值的肿瘤标志物[8]。CA12-5是一种糖蛋白,最初作为卵巢癌相关抗原,是较可靠的卵巢癌诊断指标。近年文献报道,在胃肠道恶性肿瘤和肺癌的进展期和各种恶性肿瘤引起的胸水中也可观察到 CA12-5水平的升高[9]。CA19-9是一种与腺癌有关的抗原物质,在消化道肿瘤上皮细胞内含量最高,其检测水平的高低与肿瘤的种类和大小有密切关系[10]。目前,尚未发现一种标志物对所有肿瘤均呈阳性表达,也没有一种标志物不出现假阳性。因此联合标志物应用比单独应用更好,但并非任何一种组合均能提高肿瘤的诊断率。肿瘤标志物的选择,在某种程度上影响着诊断的符合程度。

由于肿瘤细胞的异质性特点,迄今尚未发现具有高度敏感性和特异性的标志物,目前多采用联合检测的方法,以提高辅助诊断的阳性率[11]。以往的研究表明,几个肿瘤标志物的联合测定通常都比任何单一肿瘤标志物更准确[12,13]。根据抗肿瘤单克隆抗体证实,肿瘤标志物均为非特异的肿瘤相关抗原,单项肿瘤标志物对肺癌诊断的敏感性较低,所以选出联合检测肺癌的首选肿瘤标志组合是必要的,能够在特异性下降不大的情况下有效提高敏感性,更好地为临床提供有价值的指标。尽管行多个肿瘤标志物的测定对比胸水细胞学检查增加了患者的检查费用,但是对比肺活检还是相对比较便宜的。本研究显示单项肿瘤标志物的检查,胸水 CEA诊断恶性胸腔积液的敏感性和准确度最高;胸水 CA 19-9的特异度最高。联合诊断血清 CEA及胸水 CEA的敏感性最高;特异性最高的是血清 CEA+胸水 CEA+胸水 CA 19-9;准确率最高的是血清CEA+胸水 CEA。

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Diagnostic value of combination measurement of tumor markers for differentiatingmalignant and p leural effusion

GU Jin-ping1,WANG Qiu-yue2,YU Jian1
(1.Department of Critical Care Medicine,the Second Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116027,China;2.Respiratory Disease Institute,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang 110001,China)

[Objective]To study the diagnostic value of determining carcinoembryonic antigen(CEA),carbohydrate antigen 19-9(CA 19-9)and carbohydrate 12-5(CA 12-5)in the serum and p leural effusion in the differential diagnosis of benign andmalignant pleural effusions.[Methods]The levels of tumormarkers of CEA,CA19-9and CA 12-5 in serum and pleural effusion weremeasured in 179 patientswithmalignantpleural effusion and 167 patientswith benign pleural effusion by ELISA method.The best diagnostic cut-off and the sensitivity,specificity and accuracy of them were analyzed.[Results]If the cut-off of serum CEA was≥3.90 ng/mL,the sensitivity,specificity and accuracy of diagnosingmalignantp leural effusion were 59.78%,64.07%and 62.85%respectively.If the cut-off of pleural effusion CEA was≥2.25 ng/mL,the sensitivity,specificity and accuracy of diagnosingmalignant pleural effusion were 65.36%,72.45%and 68.75%respectively.If the cut-off of p leural effusion pleural effusion CA 19-9was≥5.75ng/mL,the sensitivity,specificity and accuracy ofdiagnosingmalignantp leural effusion were 51.95%,74.25%and 62.72%respectively.The highest accuracy of combination measurement of tumormarkers for differentiating malignant from benign effusions was serum CEA+pleural effusion CEA with accuracy of 70.34%.The highest specificity of combination measurementof tumormarkers for differentiatingmalignant from benign effusions was serum CEA+pleural effusion CEA+p leural effusion CA19-9.[Conclusion]Carcinoembryonic antigen(CEA)and carbohyd rate antigen 19-1(CA19-9)have important clinical value in differentiatingmalignantand benign pleural effusions,but the combinationmeasurement of the tumormarkers can imp rove accuracy and specificity.

CEA;CA19-9;CA 12-5;tumormarkers;pleural effusion

R 561.3

A

1671-7295(2011)01-0074-04

2010-11-16;

2010-12-14

顾金萍(1976-),女,辽宁沈阳人,主治医师,硕士。E-mail：congtao1975@163.com

于 健,教授。 E-mail：yujian@medmail.com.cn