还原型谷胱甘肽对抗结核治疗致ALT异常的作用及其机制探讨

杜德兵，刘正芳（湖北宜昌市第三人民医院结核科，宜昌市 443005）

结核病是我国重点控制的传染病之一，随着国家结核病控制规划的实施，结核病患者的发现率明显提高，接受抗结核药物治疗的患者较多，抗结核药物的应用也越来越广范，因此发生药物毒副反应尤其是肝损害的几率较大。笔者于2010年1月－2010年12月在结核病患者抗结核治疗的最初2个月应用还原型谷胱甘肽，明显减少了抗结核药物所致患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的发生率，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究178例病例均来源于我科住院患者，均符合病例纳入标准和排除标准。纳入标准：结核病诊断成立，肝功能正常，且适宜应用异烟肼（H）、利福平（R）、乙胺丁醇（E）和吡嗪酰胺（Z）治疗者。排除标准：（1）有肝胆基础疾病者；（2）抗结核治疗过程中出现胆红素异常或因其他原因需更改抗结核治疗方案者；（3）年龄在18岁以下或65岁以上者；（4）合并有心脑血管、肾及造血系统等严重原发性疾病者；（5）不按规定服用抗结核药物者。

178例按入院单、双日分为治疗组和对照组。治疗组93例，其中男性58例，女性35例，平均年龄（40.3±3.2）岁；对照组85例，其中男性44例，女性41例，平均年龄（41.1±2.6）岁。2组患者的性别、年龄等一般资料比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者均采用2HREZ/4HR治疗，其中治疗组在最初2个月（抗结核治疗强化期）加用还原型谷胱甘肽注射剂（重庆药友制药有限责任公司）1.2 g加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，静脉滴注，qd；对照组在抗结核方案的基础上加用葡醛内酯片（湖北华中药业有限公司）0.2 g，口服，tid。在治疗过程中出现谷氨酸氨基转移酶（ALT）＞50 U·L－1即为肝功能异常。肝功能异常者若总胆红素＞25 µmol·L－1，或ALT＞110 U·L－1，或出现多系统损害时停止抗结核治疗。

1.3 观察指标

所有病例治疗前及治疗最初2个月每2周查肝肾功能、血常规及过氧化脂质（LPO）各1次。疗程开始后4个月每月查肝肾功能、血常规1次。

1.4 统计学方法

采用SPSS 10.0统计软件对试验数据进行统计学处理，计量资料采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组ALT异常发生率比较

在治疗后2个月内，治疗组有10例、对照组有23例发生ALT异常，2组患者ALT异常的发生率分别为10.8%和27.1%，2组比较有显著性差异（P＜0.05）。

2.2 2组治疗前后LPO水平比较

2组治疗前、后LPO水平比较详见表1。

表1 2组治疗前后LPO水平比较（x ±s）Tab 1 Comparision of LPO level between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表1 2组治疗前后LPO水平比较（x ±s）Tab 1 Comparision of LPO level between 2 groups before and after treatmen（t±s）

与治疗组治疗前比较：＊P＞0.05；与对照组治疗后比较：#P＜0.05；与ALT正常者比较：ΔP＜0.05vs.treatment group before treatment：＊P＞0.05；vs.control group after treatment：#P＜0.05；vs.ALT normalcy：ΔP＜0.05

治疗组对照组LPO/μmol·L－1 8.3±0.45Δ 8.76±0.53Δ病例/n 93 85 LPO/μmol·L－1治疗前3.26±0.39 3.41±0.34＊治疗后4.08±0.46 6.92±0.51#治疗后ALT正常者病例/n 83 62 LPO/μmol·L－1 3.33±0.37 3.49±0.40治疗后ALT异常者病例/n 10 23

由表1可见，治疗前2组LPO水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2个月后，2组的LPO水平均有所上升，且对照组显著高于治疗组，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后ALT异常时与无ALT异常者治疗2个月后的血清LPO水平比较，ALT异常者的血清LPO水平明显升高，与ALT正常者治疗后比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 2组发生ALT异常时间比较

抗结核药物治疗所致33例ALT异常者中，发生在治疗最初2周和42～60 d内各有21例，共占63.6%，详见表2。

表2 2组发生ALT异常时间比较Tab 2 Comparison of different time ALT unusual formation rate between 2 groups

2.4 ALT异常者转归情况

治疗组7例在14 d内恢复正常，余3例加用其他护肝药后肝功能逐渐恢复正常。对照组仅3例在14 d内恢复正常，其余均加用其他护肝药后肝功能逐渐恢复正常。

2.5 不良反应

胃肠道反应治疗组和对照组分别为14例及11例；皮肤过敏治疗组2例、对照组1例；血尿酸升高治疗组7例、对照组11例；粒细胞减少治疗组9例、对照组11例；视神经炎2组各1例。所有病例未见其他不良反应发生，2组不良反应发生率差异无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

绝大多数抗结核药物均可导致药物性肝损害，H、R、E、Z为常用一线抗结核药物，临床用药较为广泛，肝损害的发生率为20%左右，且以ALT升高为主。ALT异常与体内的脂质过氧化有关，且会消耗体内的抗氧化物质[1]。本项研究结果显示，抗结核药物所致的ALT异常多发生于抗结核药物治疗14 d和42～60 d时，发生ALT异常时患者血清LPO水平高于治疗前和肝功能正常者，差异有统计学意义（P＞0.05）。因此，抗结核药物引起的ALT异常可能与机体LPO化及抗氧化水平下降有关[2]。葡醛内酯进入机体，在酶的作用下变为葡糖醛酸而起作用，可降低肝淀粉酶的活性，阻止糖原分解，使肝糖原含量增加，脂肪贮量减少。本品能与肝内及肠内毒物结合变为无毒的葡糖醛酸结合物而排出，具有保肝及解毒作用，被广泛应用于肝病的辅助治疗及药物性肝损害的预防。还原型谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其活性巯基[3]具有重要的细胞生化作用，能与多种化学物质及其代谢产物结合而起解毒作用。此外，还原型谷胱甘肽与超氧化物歧化酶（SOD）有相似作用，能有效清除氧自由基[1]，保护肝细胞膜结构完整和功能正常。大量临床研究[4]表明，还原型谷胱甘肽对于急慢性病毒性肝炎、药物性肝损害、酒精性肝病、有机磷农药肝损害患者都有一定的疗效，尤其是治疗药物（中毒）性肝病的一种有效药物。因此，外源性补充还原型谷胱甘肽，有利于肝脏顺利进行物质代谢[4]。在抗结核治疗的同时应用还原型谷胱甘肽可减少抗结核药物引起的肝损害，对抗结核药物ALT异常具有预防作用，提示还原型谷胱甘肽具有较好的保肝护肝作用，且效果优于葡醛内酯。其降低抗结核药物的肝毒性、预防并修复损伤肝细胞的机制，除了通过巯基与机体内的自由基结合，促进易代谢的低毒化合物的形成，对部分外源性毒性物质具有减毒作用外，还原型谷胱甘肽能够在一定程度上稳定体内抗氧化物质水平，减少LPO的形成，抑制机体LPO化程度，提高抗氧化水平，减轻氧自由基对肝细胞的损害，从而有效改善患者的肝功能。

综上所述，还原型谷胱甘肽可作为结核患者的常规保肝药，在抗结核治疗的前2个月应用，可以减少抗结核治疗所致的药物性肝损害的发生，使患者抗结核治疗强化期顺利进行。至于还原型谷胱甘肽与其他保肝药联合应用对抗结核治疗致肝损害的预防作用是否更好，有待于进一步研究。

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[2] 杜德兵，彭秋萍，陈 武.葵花护肝片对抗结核治疗ALT异常的预防及其机制探讨[J].中国医院药学杂志，2007，27（9）：1 266.

[3] 贾明华.还原型谷胱甘肽联合甘草酸镁治疗酒精性肝病的对照研究[J].中国药房，2011，22（8）：718.

[4] 何 梅，占 美，柳汝明，等.还原型谷胱甘肽治疗药物性肝病的系统评价[J].中国药房，2010，21（32）：3 049.