盐酸多奈哌齐干预轻度血管性认知障碍的效果观察

郭志转,孙美珍

血管性认知障碍(vascular cognitive impairment,VCI)最早由Hachinski和Bowler在1993年提出,是指由脑血管病危险因素、明显或不明显脑血管病引起的从轻度认知损害到痴呆的一大类认知损害综合征,即由血管因素引起的不同程度的认知障碍[1]。由于VCI发病率高,且缺乏有效的治疗手段,而早期干预则可以预防,因此引起了多数学者的关注。盐酸多奈哌齐(donepezil hydrochloride,安理申)是一种新型抗胆碱酯酶药,可特异性地抑制脑内乙酰胆碱的降解,增加大脑皮质胆碱水平。安理申以往多用于阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的治疗,近年来国内还用于血管性痴呆(vascular's dementia,VD)的治疗[2,3]。轻度血管性认知障碍(mVCI)是血管性痴呆的前期阶段,是防治VD的最佳时机。本研究应用盐酸多奈哌齐干预轻度血管性认知障碍,取得较满意疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选的轻度血管性认知障碍患者48例均为本院神经内科门诊患者,男性23例,女性25例,年龄48岁～78岁(63.21岁±7.93岁)。入选标准[4,5]:有高血压病、脑动脉粥样硬化、糖尿病、冠心病或高血脂等脑血管病危险因素或无症状性脑梗死、白质缺血、脑卒中病史等血管损害证据。排除标准:脑血管病急性期和特定认知损害(失语、失用、失认或肢体功能障碍)患者;脑血管病以外的其他原因导致的认知障碍(如脱髓鞘疾病、肿瘤、癫痫、精神病、肝肾功能不全、甲状腺功能低下、酗酒或药物滥用等);蒙特利尔认知评价量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)筛查结果小于26分,且日常生活能力不受影响、不符合美国精神障碍诊断和统计手册的痴呆诊断标准。所有患者的临床痴呆评定量表CDR评分为0.5分。将48例患者随机分为对照组和干预组,各24例。两组患者在年龄、性别、种族、受教育程度、地域、脑血管病危险因素、MoCA分值等方面相匹配。

1.2 方法 对照组给予中国脑血管病防治指南推荐一级、二级预防药物治疗。干预组在对照组治疗的基础上加盐酸多奈哌齐5 mg/d。随访13周,排除再发卒中和死亡病例,MoCA量表重新评估认知损害程度。

1.3 统计学处理 采用SPSS 13.0软件包进行数据处理。计量资料用均数±标准差(±s)表示。对照组与干预组随访前后MoCA量表分值比较分别用配对资料秩和检验,两组差值的比较采用两独立样本的Wilcoxon秩和检验。

2 结 果

2.1 病例情况 48例患者完成随访45例,其中对照组23例,干预组22例。失访原因为再发卒中、死亡或因经济问题退出药物干预。

2.2 48例患者认知损害特点(见表1)48例轻度血管性认知障碍患者与正常对照者相比,认知检查特点为:视空间与执行功能损害明显,行动和信息处理速度缓慢。记忆损害,即延迟回忆损害最重。患者各个认知域均有损害。抽象功能损害与文化程度低相关。

表1 48例mVCI患者MoCA量表认知检查结果(±s)分

表1 48例mVCI患者MoCA量表认知检查结果(±s)分

检查项目 分值 正常参考值视空间与执行 3.13±1.29 5命名 2.96±0.21 3注意 2.26±0.75 3计算 2.39±0.66 3语言 2.04±0.77 3抽象 1.09±0.51 2延迟回忆 2.04±1.17 5定向 5.57±0.90 6总分 21.96±1.97 30

2.3 两组患者随访前后认知功能(见表2)13周后,共有45例患者坚持服药和随访。对照组和干预组13周后认知功能均有改善(P＜0.05)。两组患者认知改善程度不同,干预组较对照组更显著(P＜0.05)。

表2 两组患者随访前后认知功能评分(±s)

表2 两组患者随访前后认知功能评分(±s)

组别 n 初始(分)随访后(分)差值(分)Z值 P对照组 23 21.78±1.35 22.17±1.23 0.39±0.84 -2.066 0.039干预组 22 22.00±1.11 23.05±1.14 1.05±0.65 -4.141 0.000 t值 -0.589 -2.469 -2.686 P 0.559 0.018 0.007

2.4 两组量表各子项目改善值比较(见表3)13周后,对照组与干预组各子项目较前均有不同程度改善。其中,视空间与执行功能与延迟回忆改善明显,且干预组较对照组改善更明显(P＜0.05)。

表3 MocA表各子项目改善值比较(±s)

表3 MocA表各子项目改善值比较(±s)

子项目 对照组 干预组 Z值 P视空间与执行 0.26±0.45 0.64±0.49 -2.506 0.012命名 -0.04±0.21 0.05±0.21 -1.399 0.162注意 0.17±0.65 0.09±0.61 -0.468 0.640语言 -0.04±0.47-0.09±0.29 -0.361 0.718抽象 -0.04±0.37-0.14±0.35 -0.847 0.397延迟回忆 0.13±0.63 0.50±0.51 -1.986 0.047定向 -0.04±0.64-0.05±0.38 -0.029 0.977

3 讨 论

VCI与血管危险因素、脑血管病、患者自身特征、遗传因素有关[6]。血管危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症和嗜烟酒等均与VCI的发生密切相关,且这种认知障碍随着可干预心血管危险因素的增多而加重。脑血管病如脑梗死、脑出血、短暂性脑缺血发作、脑白质病变均可导致VCI,并且对于非痴呆的认知障碍和轻度认知障碍患者,既往卒中史可增高痴呆风险[7]。其原因可能为微血管病变导致皮质下低代谢,从而损害了白质纤维投射环路。基于对脑血管病的广泛研究,可以认为VCI是最常见的认知损害形式[8]。而mVCI由于其普遍存在和可以预防,因此引起了许多临床工作者和研究人员的关注。

MoCA是目前一种快速标准的轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)筛查工具。目前多数学者将MCI分为4型:遗忘型MCI、非遗忘型 MCI、单个认知域损害与多个认知域损害。一部分非遗忘型M CI本质上就是mVCI,MCI亚型也能进展为VCI[8]。国外学者研究发现[9],当对MCI的测查选取26分为截断点时,MMSE的敏感性0.18,特异性1.00,而MoCA的敏感性为0.90,特异性为0.87。因此MoCA量表也可作为mVCI的筛查工具。

关于mVCI的认知损害特征,既往的研究认为VCI以执行功能损害突出和记忆相对保留为特征[1]。但也有学者对21例脑血管病导致的M CI患者进行研究发现,52.4%的患者为多认知域损害,71.4%存在记忆障碍[10]。本研究发现mVCI患者的认知损害累及记忆力、执行功能、信息处理速度、注意力等多个认知域,其原因可能为遗忘型MCI(主要指AD的前期)[11]因其也可以具有血管危险因素而被纳入研究。但是由于VCI与AD具有一些重要的相同点和可能的相互作用机制,因此不能将二者截然分开[7]。Alzheimer在其最初的患者脑组织病理学改变中就发现了动脉粥样硬化、血管内皮增生和新生血管形成。也有学者指出,由于脑血流灌注不足和微循环改变可能在AD的临床表现和神经病理学变化之前就已存在,因此AD实际上是血管病[12]。因此mVCI的概念也被大大拓宽了。

中枢神经系统胆碱能通路是记忆及认知信息处理、存储中心。研究认为慢性脑缺血同样会出现相关区域的乙酰胆碱水平下降,脑局部乙酰胆碱水平下降则会引起记忆、学习等认知功能减退的表现。盐酸多奈哌齐是一种六氢吡啶衍生的可逆性胆碱脂酶抑制剂,可特异性地抑制脑内乙酰胆碱的降解,增加大脑皮质胆碱水平,长期服用可改善AD和VD患者认知状况及日常生活能力[12]。盐酸多奈哌齐改善学习记忆功能还与其升高脑内超氧化物歧化酶,减少自由基损伤有关。国内一项临床研究应用盐酸多奈哌齐联合血管活性药物银杏叶片治疗血管性认知障碍结果表明,VCI患者单用银杏叶片无效,单用盐酸多奈哌齐有效,而银杏叶片联合盐酸多奈哌齐是最有效的方法[13]。但国外一项汇总分析结果表明,由胆碱酯酶抑制剂或美金刚治疗VCI的临床意义不确定。其原因可能为各项研究所采用的VCI亚型分类标准或筛查工具的不同所致。本研究采用专家共识组推荐的MCI诊断标准和M oCA量表筛查,与以往研究相比是发展和补充。

本研究结果表明,控制血管性危险因素能改善或延缓认知损害,而联合多奈哌齐显示出了更明显的效果,与以往研究结果相似;对执行功能和延迟记忆这两个认知域损害的改善效果更好,其原因一方面这些认知功能损害最明显,另一方面与多奈哌齐增加脑组织乙酰胆碱的药理作用有密切关系。但进一步验证多奈哌齐对mVCI的临床效果,还需要更多样本量、更长时间随访和不同亚型的详细分类。

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