多奈哌齐的不良反应

孙振晓，于相芬

(临沂市精神卫生中心，山东 临沂 276005)

多奈哌齐是一种胆碱酯酶抑制剂(ChEIs)，可应用于Alzheimer病、血管性痴呆、脑外伤后痴呆、路易体痴呆、帕金森氏病性痴呆、唐氏综合征、孤独症、注意缺陷多动障碍等疾病的治疗[1]。随着其在临床上的广泛应用，对其不良反应的认识也不断深化，现综述如下。

1 皮肤不良反应

多奈哌齐的皮肤不良反应已有数例报道。Bryant等[2]报道多奈哌齐致紫癜皮疹1例，系82岁女性患者，有记忆障碍病史2年，血常规及生化检查正常，应用多奈哌齐5 mg/d治疗，4天后出现呕吐、腹泻，躯干及四肢出现紫癜皮疹，停用多奈哌齐，胃肠道症状消失，皮疹消退，再次应用多奈哌齐16天后，其躯干及下肢又出现紫癜皮疹，多次监测血小板计数正常，停用多奈哌齐，4周后紫癜皮疹消退。也有多奈哌齐致红斑狼疮及职业性接触性荨麻疹的报道。

2 过量

已有数例多奈哌齐过量的报道。Garlich等[3]报道1例14个月男孩吞服多奈哌齐10 mg， 3小时后送入急诊室，来院时患儿昏睡、流涎，多次呕吐、腹泻，瞳孔正常。体温36.8 ℃，血压103/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，心率140次/分，呼吸36次/分， 血氧饱和度97%。其流涎、呕吐、腹泻症状缓解后，出现阵发性焦虑不安，在接下来4天，出现阵发性无症状性心动过缓及短暂的交界性心律，住院5天，病情稳定出院。Thornton等[4]报道1例2岁女孩吞服多奈哌齐及美金刚致脑病，患儿表现焦虑不安并有视幻觉，在急诊室，患儿出现不动及眼球向右斜视。脑电图发现非特异性脑病，未发现明显神经系统及感染性疾病，在入院时多奈哌齐及美金刚血药浓度分别为470 ng/ml(治疗浓度范围25～50 ng/ml)及32 ng/ml(治疗浓度范围75～150 ng/ml)，经支持治疗72小时后恢复。Yano等[5]报道1例79岁Alzheimer病患者因误服多奈哌齐45 mg出现胆碱能症状而入院，表现心动过缓、窦性心律失常、呕吐及呼吸功能不全。静脉应用阿托品治疗，第二天晚上其胆碱能症状减轻，5天后出院。入院时多奈哌齐浓度54.6 ng/ml，约90小时后降至正常。

3 心脏不良反应

乙酰胆碱经胆碱酯酶代谢失活，多奈哌齐抑制胆碱酯酶，从而抑制乙酰胆碱降解，乙酰胆碱抑制心脏窦房结功能，引起心动过缓，继之引起低血压晕厥[1]。Calvo-Romero等[6]报道1例81岁高血压心肌病患者，在应用多奈哌齐治疗3周后，出现有症状的窦性心动过缓，晕厥及左心衰竭，停用多奈哌齐, 窦性心动过缓消失，24小时动态心电图监测未发现窦房结病变，随访6个月未再出现窦性心动过缓。Kitt等[7]报道多奈哌齐致尖端扭转性室性心动过速1例，系80岁的女性Alzheimer病患者，当多奈哌齐剂量从5 mg增至10 mg时，出现腹泻、呕吐及行为障碍恶化，心电图示QTc间期延长。入院后不久，患者出现反应迟钝，伴有多型性室性心动过速。应用200 J电除颤, 心肺复苏成功。停用多奈哌齐，QTc间期恢复正常，未再发生心律失常。Suleyman等[8]报道1例82岁男性Alzheimer病患者应用多奈哌齐1个月后出现完全性房室传导阻滞及室性快速性心律失常，因头晕及晕厥入急诊室，立即在右心室安装临时心室起搏导管，在安装后第4天心脏节律恢复至正常窦性节律。已有多奈哌齐引起病态窦房结综合征、心肌缺血、心脏性晕厥、心脏节律改变伴QT间期延长的报道。

4 顽固性呃逆

McGrane等[9]报道多奈哌齐致顽固性呃逆1例，应用常规治疗药物无效，停用多奈哌齐后，呃逆消失。再次应用多奈哌齐后呃逆再现，停用后呃逆再次消失。

5 肝脏不良反应

多奈哌齐单用或与抗抑郁剂合用均有肝脏不良反应的报道。Dierckx等[10]报道1例Alzheimer病患者应用多奈哌齐治疗出现中毒性肝炎，经肝活组织检查证实。Verrico等[11]报道1例83岁女性Alzheimer病患者应用多奈哌齐5 mg/d合并舍曲林200 mg/d治疗10天后出现爆发性肝炎，表现意识不清及黄疸，血清总胆红素5.6 mg/dL, γ-谷氨酰转肽酶(GGTP)1 208 IU/L, 碱性磷酸酶369 IU/L。腹部CT示胆石症，没有胆管扩张，肝、脾及胰腺正常。肝活检示肝门区散在的嗜酸性粒细胞及明显的胆汁淤积，符合急性化学性肝炎的表现。GGTP及总胆红素最高值分别为2 235 IU/L, 22.6 mg/dL。停用多奈哌齐及舍曲林， 2个月后病情改善，肝功能恢复正常。亦有多奈哌齐合并氟西汀、多奈哌齐合并西酞普兰致肝毒性的报道。

6 泌尿生殖系统不良反应

6.1尿失禁 Hashimoto等[12]报道94例应用多奈哌齐治疗的Alzheimer病患者7例出现尿失禁，多数为短暂性的。Pachaiyappan等[13]报道1例注意缺陷多动障碍患者应用多奈哌齐后出现尿失禁。

6.2急性肾功能衰竭 Sahin等[14]报道1例84岁男性Alzheimer病患者应用多奈哌齐5 mg/d治疗2个月后出现横纹肌溶解继发急性肾功能衰竭，表现虚弱及意识清晰度降低，2天后入急诊室，检查发现患者表情冷漠、不合作、肌力降低。血尿素128 mg/dL，肌酐6.06 mg/dL， 肌酸激酶3 613 mg/dL。停用多奈哌齐，由于没有血液透析指征，仅给予输液治疗，患者肾功能逐渐改善，12天后恢复。

6.3对性功能影响 Segrec等[15]报道1例79岁女性Alzheimer病患者，一直应用多奈哌齐合并噻奈普汀治疗，在多奈哌齐剂量增加后出现性欲亢进，停用多奈哌齐后性欲恢复正常，再次应用多奈哌齐后又出现性欲亢进，再次停用后又消失，随访6个月，未再出现性欲亢进。也有多奈哌齐致不适当性行为的报道。

7 神经系统不良反应

7.1肌阵挛 Bougea等[16]报道1例80岁女性Alzheimer 病患者应用多奈哌齐30 mg/d 25天后出现双上下肢肌阵挛发作，停用多奈哌齐36小时后，肌阵挛频率明显减少，随访6个月未再出现。

7.2舞蹈样动作 Nozaki等[17]报道多奈哌齐致舞蹈样动作1例。

7.3抽搐发作 Babic等[18]报道多奈哌齐致抽搐发作1例。

7.4锥体外系反应 Hasegawa等[19]报道1例78岁女性路易体痴呆患者，应用多奈哌齐5 mg/d 18个月后出现颈部肌张力障碍，停用多奈哌齐3周后消失。5个月后再次服用多奈哌齐3～5 mg/d，治疗1个月后又出现颈部侧斜，体格检查及实验室检查及颈部MRI检查正常。肌电图检查示颈部肌肉张力改变。停用多奈哌齐3周后，颈部侧斜消失。Carcenac等[20]报道3例Alzheimer病患者应用多奈哌齐治疗后出现严重步态异常，1例合用帕罗西汀、1例合用抗精神病药物，3例中有2例停用多奈哌齐后锥外系反应消失。也有多奈哌齐致Pisa综合征的报道。多奈哌齐增加纹状体的胆碱能，可引起帕金森氏综合征[1]。Kang等[21]报道1例脑外伤患者应用多奈哌齐10 mg/d合并利培酮2 mg/d出现帕金森氏综合征，停用利培酮及多奈哌齐，数天内帕金森氏症状迅速消失。

8 恶性综合征

恶性综合征是一种少见的严重药物不良反应，以肌强直、震颤、发热、自主神经功能紊乱、精神状态的改变、白细胞及肌酸激酶水平升高为特征。Matsumoto等[22]报道多奈哌齐致恶性综合征1例。Warwick等[23]报道多奈哌齐与奥氮平相互作用致恶性综合征1例，系78岁男性患者，有22年分裂情感性精神障碍及5年痴呆病史，因疲乏、进行性虚弱、意识不清、嗜睡5天，严重肌强直1天送入急诊室。患者10年来一直应用奥氮平治疗，未见不良反应。在1周前开始应用多奈哌齐治疗轻度痴呆。根据病史、体格检查及实验室检查，诊断药物相互作用所致恶性综合征，经停用多奈哌齐及奥氮平，对症支持治疗后恢复。也有多奈哌齐与马普替林合用致恶性综合征的报道。

9 对睡眠的影响

9.1梦魇 乙酰胆碱可兴奋中枢，增加觉醒度，常见失眠，偶见梦魇[1]。Singer等[24]对8例Alzheimer病患者研究发现，多奈哌齐可致梦魇，而且发现梦魇发生与多奈哌齐晚间剂量相关，提示多奈哌齐增强快速眼动睡眠期大脑皮层视觉活动是引起梦魇的可能机制。

9.2睡眠梭状波 Ozaki等[25]报道1例老年路易体痴呆患者发生快速眼动睡眠行为障碍，预处理多导睡眠监测显示快速眼动睡眠期肌张力低下，没有睡眠梭状波及慢波睡眠缺失。应用多奈哌齐后患者妄想症状及认知功能明显改善，预处理多导睡眠监测显示有大量睡眠梭状波。

10 精神方面不良反应

10.1躁狂 Leung[26]报道1例70岁男性偏执型精神分裂症、酒精依赖及轻度认知功能受损患者因行为紊乱加重而入院，应用奎硫平治疗，渐增至500 mg睡前，以控制行为紊乱、幻觉及睡眠差。精神症状改善后，评估认知功能，应用多奈哌齐治疗，2周后增至10 mg/d，数天后，患者出现躁狂症状，言语增多、情感高涨及激越，睡眠需要减少，整天打扫卫生。停用多奈哌齐2周后，躁狂症状完全缓解。Hategan 等[27]报道1例既往有抑郁障碍病史的Alzheimer病患者在多奈哌齐加量期间出现伴有精神病性症状的躁狂发作。

10.2诱发创伤后回忆 Wolff[28]报道1例87岁第二次世界大战老兵，在晚上服用多奈哌齐10 mg，出现抑制不住的神风特攻队攻击的回忆，而在应用5 mg时不发生，减量后缓解。

10.3其他 已有多奈哌齐致谵妄、攻击、暴力行为及妄想性虫兽寄生感的报道。

11 撤药综合征

Bidzan等[29]报道1例62岁的女性Alzheimer病患者，已应用多奈哌齐10 mg/d治疗约1年，患者出现低热，体温37.8 ℃及消化道不适，其家庭医生认为是多奈哌齐不良反应，嘱其停用多奈哌齐，不但低热及消化道不适无改善，停药3天后出现痴呆症状恶化，焦虑加重，最终出现谵妄，再次服用多奈哌齐5 mg, 2次/d，并给予抗炎治疗，阿司匹林1 500 mg及维生素C, 2天后谵妄缓解，患者精神状态稳定。5天后患者消化道不适消失，体温恢复正常。

12 其他

已有多奈哌齐致线状IgA疾病及上消化道出血再发的报道[30-31]。

多奈哌齐的这些不良反应，应引起临床医师的高度重视，在临床工作中，要严格掌握多奈哌齐的适应证和禁忌证，避免滥用药物，在用药期间要严密观察药物不良反应，及时发现，及时处理，确保用药安全。