多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效相关基因多态性研究进展

卢 进，万丽丽，郭 澄，3

（1．上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233； 2．上海交通大学药学院，上海 200233；3．上海交通大学医学院，上海 200233）

多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效相关基因多态性研究进展

卢 进1，2，万丽丽1，3，郭 澄1，2，3

（1．上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233； 2．上海交通大学药学院，上海 200233；3．上海交通大学医学院，上海 200233）

目的综述多奈哌齐治疗轻中度阿尔茨海默病（AD）的疗效相关基因多态性的研究进展，为其疗效相关研究及临床合理使用提供参考。方法检索PubMed及CNKI等数据库中关于影响多奈哌齐治疗AD相关疗效的影响因素，分析与多奈哌齐疗效相关的基因多态性特征。结果与结论多奈哌齐临床治疗个体差异大的主要原因可能与遗传因素密切相关。其中CYP2D6，CY3A4，APOE，ESR1，BCHE，PON－1，CHRNA7及CHAT的基因多态性与多奈哌齐疗效有关，未来可能成为多奈哌齐治疗轻中度AD的遗传标记物。

多奈哌齐；阿尔茨海默病；临床疗效；基因多态性；遗传标记物

多奈哌齐(donepezil，DNP)是一种胆碱酯酶抑制剂，1996年被美国食品药物管理局(FDA)批准用于轻中度阿尔茨海默病（AD）的临床治疗。既往20年的病例－样本对照研究（RCT）确认了多奈哌齐在治疗轻中度阿尔茨海默病中的临床应用价值。多奈哌齐脂溶性高，容易透过血脑屏障，与乙酰胆碱酯酶亲和力强，在大脑皮质特异性与胆碱酯酶结合，抑制胆碱酯酶活性，因而效应高，不良反应少，是轻中度AD的一线治疗用药；在体内主要通过肝药酶代谢，主要活性代谢产物是6－脱氧－多奈哌齐（6－O－DNP）[1－6]。然而，AD患者对多奈哌齐治疗的临床反应个体差异较大，治疗有效率范围在20% ～60%[7－11]。大量相关研究表明，多奈哌齐临床治疗个体差异大的主要原因可能和遗传因素密切相关[12－13]。为此，笔者对目前多奈哌齐治疗AD的疗效及其与相关基因多态性的研究进展进行了探讨。

1 药代动力学相关基因

1．1 CYP2D6

多奈哌齐口服给药生物利用度高，约95%的原形药物与血浆白蛋白结合。其脂溶性高，游离药物极容易通过血脑屏障富集而产生中枢抑制胆碱酯酶的作用，口服后经肝脏P450酶代谢，6－O－DNP为活性代谢产物。CYP2D6是多奈哌齐的主要代谢酶[7]，是人体重要的肝药酶，具有高度变异性。CYP2D6参与了25%以上的药物代谢，此基因具有 90多种等位基因变异[13]。CYP2D6基因多态性可影响多奈哌齐对患者的疗效，患者在规定药物剂量下对多奈哌齐具有治疗效果或对多奈哌齐无应答反应[14]。目前研究认为，CYP2D6等位基因可能和多奈哌齐的药物治疗效果有关。已有研究对白种人、黄种人的CYP2D6基因多态性，以及多奈哌齐和血药浓度的治疗效果的关系进行探讨[5，8，15]。CYP2D6基因多态性是影响多奈哌齐疗效的重要基因，可能为多奈哌齐临床疗效的重要遗传标记物。

中国人的CYP2D6*1／*1，CYP2D6*1／*10，CYP2D6*10／*10(rs1065852)是变异频率最大的3个基因型[16]。Zhong等[8]探讨了 106例使用多奈哌齐治疗的轻中度AD亚洲患者携带的CYP2D6*1／*1，CYP2D6*1／*10，CYP2D6*10／*10等位基因与治疗疗效的关联，发现CYP2D6*10／*10基因型患者具有更好的疗效，同时患者的稳态血药浓度(Cp／dose)显著高于其他两组(P＜0．01)。提示外周血药浓度也可能是多奈哌齐治疗疗效相关的因素。但此项研究受限于样本数，还需要进行更大样本量的深入研究。

高加索人的CYP2D6等位基因与多奈哌齐对患者的疗效的关系也一直被欧美学者关注。rs1080985是高加索人种主要的变异位点。有关研究探索了rs1080985多态性和多奈哌齐疗效的关系[2，15，17]，但结论不一。Pilotto等[17]研究了127例意大利AD患者，对多奈哌齐的药物疗效和rs1080985 G等位基因的关联性进行探讨，发现CYP2D6 rs1080985 G等位基因与多奈哌齐治疗无效有关联。其可能机制为CYP2D6 rs1080985 G等位基因与更快的药物代谢速率有关，导致多奈哌齐对患者无效。有研究称rs1080985 G等位基因的出现排除了白种人是 CYP2D6慢代谢型[18－19]，Pilotto等[17]的研究从临床角度证实了这一结论。Diego等[2]研究了415例意大利AD患者，通过逻辑线性回归分析，发现rs1080985 G等位基因确实和多奈哌齐的无效有关（P＝0．012）。但Klimkowicz等[20]研究了88例服用多奈哌齐长达10个月的高加索人种患者，认为rs1080985的GG，CG，CC 3种等位基因与多奈哌齐的疗效无关联性（P＜0．05）。

有学者认为CYP2D6的不同等位基因对多奈哌齐的体内清除率影响不同。Noetzli等[7]认为，不同CYP2D6的等位基因型可能是影响多奈哌齐在AD患者体内处置过程的主要原因，CYP2D6基因多态性引起了多奈哌齐治疗患者体内清除率的差异。此项研究中129例服用多奈哌齐的AD患者入组，检测了相关的CYP2D6*3，CYP2D6*4，CYP2D6*5，CYP2D6*6基因。通过建立群体药代动力学模型，得出了多奈哌齐在体内的各项药代动力学参数，结果显示CYP2D6各等位基因对多奈哌齐在体内的清除率影响不同(P＜0．01)，和快代谢者相比，慢代谢者对多奈哌齐的体内清除速率慢32%，超快代谢者则快67%。CYP2D6基因多态性会影响患者体内的多奈哌齐药物代谢行为，这可能导致了患者对多奈哌齐疗效的不一致性。

有研究发现，CP2D6在体内的代谢情况可以被“逆转”。在同时测定APOE基因和CYP2D6基因的情况下，CYP2D6基因的代谢行为可能被改变。Cacabelos等[21]同时测定了APOE和CYP2D6基因，发现APOE4／4基因型将可能是CYP2D6*1／*1快代谢者完全转变成慢代谢者，提示APOE－4纯合子基因对CYP2D6药物代谢方面强大的作用；同时，APOE－4／4基因在CYP2D 6快代谢者和慢代谢者的分布也有差别[22]。目前尚无关于多奈哌齐药物疗效的研究验证，但可为相关研究提供思路和参考。

1．2 CYP3A4

CYP3A4和CYP3A5是学者研究多奈哌齐在AD患者体内疗效的代谢酶相关靶点基因之一。Magliulo等[23]研究了CYP3A基因和多奈哌齐疗效在与意大利54例AD患者和285例对照组患者体内的临床疗效的关系，认为CYP3A4和CYP3A5的基因多态性不会显著影响DNP的体内代谢和患者的疗效。不过携带CYP3A5*1等位基因和CYP3A5*3／*3基因型的患者相比，后者有更好的临床效果，但无统计学差异(P＝0．519)。更准确的结果可能要更大样本量的后续研究。

Noetzli等[7]研究了CYP3A对患者体内多奈哌齐清除率的影响，129例入组的AD瑞士患者中，检测5个相关 CYP3A位点：CYP3A4*1B(rs2740574)，CYP3A4 rs4646437），CYP3A4*22(rs35599367)，CYP3A5*3 (rs776746)，CYP3A7*1C(－262T＞A and－270T＞G]，结果显示CYP3A等位基因并未影响多奈哌齐的体内药代动力学[14]。这可能是CYP3A等位基因并不会显著关联多奈哌齐疗效的原因。

2 药效学相关基因

2．1 载脂蛋白E(APOE)

APOE是一种多态性蛋白，存在3个等位基因，即E2，E3，E4。APOE主要参与脂蛋白的转化与代谢过程。近年来，多项研究表明，APOE的多态性和AD及多奈哌齐治疗AD的药物疗效有关。AD的发病机制和蛋白沉淀有关，而APOE主要参与脂蛋白在体内的代谢和转化过程。

目前认为，E4是AD的“风险因子”，APOE基因中至少有1个E4基因的患者被定义为E4基因携带者。在对多奈哌齐的疗效和APOE基因的研究中，多数研究表明，E4携带的AD患者对多奈哌齐的疗效最好。E4携带的AD患者与非E4携带患者相比，多奈哌齐能显著提高前者的记忆和认知相关功能[21，24]。

2．2 雌激素受体 (ESR1)

动物实验表明，胆碱能系统可能受雌激素的调节，而雌激素会影响认知能力[25]。有研究指出了 AD和ESR1(编码 ERa的基因)之间的关联性[26－27]，但关于ESR1的基因变异是否能在患者对治疗AD疾病的药物的不同反应中起作用却并没有深入研究。

Scacchi等[28]研究了ESR1基因多态性是否会影响乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗效果，共纳入184例高加索人。ESR1存在2个变异位点，即rs 2234693和rs 9340799，等位基因类型是PPXX，PPXx，PpXX，PpXx。该研究发现，PX携带者比起非携带者，前者明显对多奈哌齐有更高的药物疗效响应（P＝0．017），提示患者对多奈哌齐的治疗效果被影响；同时发现，女性对多奈哌齐的治疗更敏感[28]。因为雌激素可能影响着乙酰胆碱的生物合成，通过调节乙酰基转移酶的活性，主要由ERa完成。这项研究的体外部分表明，携带P基因会增加ESR1的转录，从而影响雌激素的活性。临床试验证明，携带Px基因的绝经女性，血浆中雌二醇水平更高。ESR1中P及X基因促进乙酰胆碱的生物合成，从而增强了药物相关的乙酰胆碱酯酶的抑制，可增加有效的乙酰胆碱酯酶的总量，从而减弱认知功能降低的效果。因此，ESR1可能会是多奈哌齐临床疗效的遗传标记物。

2．3 丁酰胆碱酯酶(BChE)

BChE属于胆碱能系统。一般报道的单核苷酸多态性为BChE rs1803274(所谓的 K－等位基因)和BChE rs1355534。K变异和AD的危险关联性在世界范围内被广泛研究，有多项研究进行了病例－对照比较，但结果均有差异。关于BChE的基因多态性与多奈哌齐疗效的关系研究尚不成熟，还需要设计严谨、更大样本量的研究。Lehmann等[29]认为，K变异和AD的发病没有显著的关联性，K变异不是AD的危险因子。然而一项亚研究显示，同对照组相比，75岁以上、同时携带K基因和E4基因的男性患者中，患AD的风险性显著增高。

Scacchi等[30]研究了 BChE rs1355534和 BChE rs1803274(K等位基因)与多奈哌齐治疗迟发型AD疗效的相关性，认为两者无显著性的关联。类似的研究中，Blesa等[31]研究了多奈哌齐和利斯的明治疗AD患者的疗效多样性和携带K等位基因与rs1803274等位基因的关系，但并未得出统计学意义的结论。

2．4 对氧磷酶（PON－1）

PON－1是一种有多种生物活性的芳基酯酶，可以水解周围的神经毒素，同时也是一种强有力的外源性乙酰胆碱酯酶抑制剂[32－33]。其得名来源于可以水解对硝苯磷脂。此外，PON－1有抗高密度脂蛋白的活性，在体外动物实验中发现，PON－1具有潜在的对抗动脉粥样硬化的保护作用[34]。有研究表明，PON－1基因的192 Q／R多态性可影响AD患者对乙酰胆碱酯酶抑制剂的疗效反应。

Pola等[35]探讨了基因多态性和乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗效果的关系，共纳入73例巴西AD患者。QQ，QR和RR是PON－1基因192位点的3个等位基因。有效组患者携带高频率的R等位基因，与无效组患者有显著性差异(P＜0．05)，表明PON－1的192 Q／R基因多态性会影响乙酰胆碱酯酶抑制剂对患者的疗效。所有服用乙酰胆碱酯酶抑制剂的患者中，R基因型携带者在有效组中的比例显著高于无效组（P＜0．05），而在多奈哌齐组和利斯的明组的比例比较无显著统计学差异。研究表明，携带R等位基因的PON－1基因的AD患者较携带QQ等位基因者对乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗更敏感。

2．5 乙酰胆碱受体亚基 7(CHRNA7)

CHRNA7在AD的发病和防治中都起着重要作用。对于CHRNA7基因多态性是否影响多奈哌齐对AD患者的疗效，目前研究较少。巴西的研究者[36]认为，CHRNA7基因多态性影响着多奈哌齐对AD患者的疗效。治疗 6个月后，77例服用多奈哌齐的患者中，CHRNA7的 T等位基因与简易精神状态检查表（MMSE）＞20分的患者的疗效有显著性关联。治疗24个月后，CHRNA7的T等位基因与患者疗效并无显著性关联[36]。可能是CHRNA7基因多态性一直被认为是与精神分裂症和AD有关[37－38]。rs6494223的T等位基因与减少轻度认知的进行性下降及减少精神错乱综合征有关[39]。T等位基因也许预示更深的胆碱功能缺陷、精神错乱，与对乙酰胆碱酯酶抑制剂更好的反应有关。这一假说已经在路易体痴呆和帕金森病引起的痴呆患者中确证[40]。巴西学者的研究是首个在AD患者身上检测乙酰胆碱酯酶抑制剂疗效的研究[36]。

Weng等[41]研究认为，携带rs8024987等位基因的女性AD患者对乙酰胆碱酯酶抑制剂有更好的疗效反应。与使用多奈哌齐和利斯的明的非携带者相比，用加兰他敏的携带者有着更好的疗效。CHRNA7基因多态性也许可以更好地预测患者对乙酰胆碱酯酶抑制剂的效应，并且提供更好的临床选择。可能是由于乙酰胆碱酯酶抑制剂增加了乙酰胆碱的浓度，乙酰胆碱和a7 nAChR结合，后者是由CHRNA7编码的。CHRNA7多态性影响乙酰胆碱抑制剂对人认知功能的改善效应可能的机制是：调节突触前神经递质的释放；通过调节胆碱能神经传递来增强记忆功能；通过a7 nAChR来神经保护；通过乙酰胆碱酯酶抑制剂来上调a7 nAChR；和加兰他敏相关的对a7 nAChR的积极变构调节。

2．6 ChAT rs2177369

胆碱乙酰转移酶由位于染色体10q 11．2的ChAT基因编码[42－43]。ChAT的位点rs2177369具有多态性，在乙酰胆碱的形成过程中起着重要作用。而多奈哌齐和利斯的明均作用于胆碱能系统而拮抗AD，故此基因多态性可能与药物疗效的变异性范围大有关。Scacchi等[30]研究了ChAT rs2177369多态性和多奈哌齐治疗晚发型AD疗效的关系。研究认为，相对于 G／A＋A／A基因(OR＝1．56，95%CI：1．10－2．22，P＝0．01]，G／G基因型被认为是危险基因。一共有101例患者入组，并测定患者ChAT rs2177369等位基因。研究结果显示，与携带G／A＋A／A基因型相比，携带的ChAT rs2177369 G／G基因型被认为是风险基因（P＝0．01），携带此等位基因的AD患者对多奈哌齐的响应更差[30]。

3 展望

多奈哌齐在治疗AD中发挥着重要作用，但其疗效个体差异大，这与遗传因素与此密切相关，常导致在临床时造成病情延误和经济浪费[44]。同时，临床药学与个体化给药治疗当前发展迅速，生物标记物的发现和发展为个体化给药提供了基础条件，人们也期盼能够根据患者的遗传标记物进行DNP个体化给药方案的制订。

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Progress in Related Single Nucleotide Polymorphism in the Therapeutic Response of Donepezil in Patients with Alzheimer′s Disease

Lu Jin1,2,Wan Lili1,3,Guo Cheng1,2,3
(1．Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People′s Hospital,Shanghai,China 200233; 2．School of Pharmacy,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai,China 200240; 3．School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai,China 200025)

Objective To summarize the progress in related single nucleotide polymorphism in the clinical efficacy of donepezil in patients with Alzheimer′s disease,to provide evidence to related study and clinical applications of donepezil．M ethods Using databases such as PubMed and CNKI to analyze the genetic influencing factor and the clinical efficacy of donepezil for treating Alzheimer′s disease．Results and Conclusion The rate of clinical efficacy of patients to donepezil varies,most likely because of their genetic background．The polymorphism of CYP2D6,CY3A4,APOE,ESR1,BCHE,PON－1,CHRNA7 and CHAT were closely related to the therapeutic response of donepezil in patient with Alzheimer′s disease．They can be taken in consider to become the future biomarker in clinical therapy of donepezil．

donepezil;Alzheimer′s disease;clinical efficacy;single nucleotide polymorphism;genetic biomarker．

R971

A

1006－4931(2016)05－0007－05

卢进（1986－），女，在读博士研究生，研究方向为临床药理学，（电子信箱）lujinsysu＠hotmail．com；郭澄（1965－），男，博士研究生，博士研究生导师，主任药师，研究方向为临床药理学，本文通讯作者，（电子信箱）guopharm＠126．com。

2015－06－17；

2015－09－22)