不稳定型心绞痛应用国产阿托伐他汀强化治疗的临床观察

隋喜斌

（辽宁省海城市中心医院心内科，辽宁海城 114200）

近年由于生活方式不科学、社会压力增大、人口老龄化等原因，我国冠心病、心绞痛发病率明显上升，虽然冠状动脉介入治疗明显降低其死亡率，但二级预防的药物治疗仍是改善预后的重点，1994年公布的4S研究奠定了他汀类药在冠心病治疗中的地位，近几年应用于临床的阿托伐他汀更显著减少冠心病、心绞痛的死亡率、主要心血管事件及再住院率[1-2]，同时安全性也引起关注[3]。与国外试验相比，我国患者他汀药物用量偏小，本研究探讨大剂量国产阿托伐汀治疗不稳定型心绞痛、强化降脂的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

我科2008年10月～2009年9月收治确诊为不稳定型心绞痛（UAP）的患者218例，均符合中华医学会心血管病学会制定的《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》UAP诊断标准[4]。患者平均年龄（59.2±10.2）岁，其中男性130例。排除严重肝肾功能不全者。

1.2 方法

患者平均住院（12.12±1.55）d，住院期间除给予阿托伐他汀（商品名：阿乐，北京嘉林药业股份有限公司）40 mg/d外均常规给予阿司匹林、硝酸酯类、受体阻滞剂、钙离子阻滞剂、转换酶抑制剂等口服药物治疗。抗凝药物常规给予低分子肝素，并指导患者非药物治疗，包括控制饮食和体重、戒烟限酒等。根据患者出院时肝功能及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的情况将阿托伐他汀用量调整为40 mg/d或20 mg/d，其余口服药物出院后继续应用。患者于出院后1、2个月分别返院进行随访。

1.3 病史记录

既往有高血压病史或入院时血压高诊断为高血压病患者。既往有高脂血症病史或根据入院次日晨空腹测定血脂水平判定高胆固醇或三酰甘油血症患者。根据糖尿病史和入院后血糖检查结果诊断为糖尿病患者。

1.4 血脂、肝功能及心肌酶学测定

于入院后次日晨空腹抽取静脉血，送化验室常规方法测定各项指标，并于出院时及出院后1、2个月返院空腹抽取静脉血，常规方法测定各项指标。

1.5 统计学方法

采用均数±标准差(x±s)表示、行t检验，计数资料采用χ2检验，应用SPSS 10.0软件进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共入选符合UAP诊断标准患者218例，平均年龄（59.2±10.2）岁，男性130例，占59.63%。其中，高血压53例（24.31%），糖尿病 44 例（20.18%），高总胆固醇（TC）62 例（28.44%），高三酰甘油（TG）48例（22.01%）。 22例（10.09%）患者接受介入治疗。

2.2 阿托伐他汀治疗后血脂、肝功能及心肌酶学指标变化情况

治疗后血脂各项指标均较治疗前下降，其中LDL-C由（3.35±0.84）mmol/L 下降至出院时的（2.30±1.99） mmol/L，在随访2个月时进一步下降至（1.49±0.78）mmol/L，各组间差异均有统计学意义。高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）由（1.38±0.49）mmol/L 下降到（1.19±0.30）mmol/L，至随访 2个月时升至（1.67±1.78）mmol/L，各组间差异均有统计学意义。见表1。肝功能指标：出院时谷丙转氨酶 （ALT）＞120 U/L有22例（10.09%），ALT 升高范围为 121～262 U/L， 谷草转氨酶 （AST） ＞120U/L有12例（5.50%），AST升高范围为121～230 U/L。出院时共计23例患者因LDL-C＜1.8 mmol/L或ALT＞120 U/L而改为阿托伐他汀20 mg/d。184例患者继续应用阿托伐他汀40 mg/d。178例患者返院随访复查。结果随访2个月无ALT＞120 U/L的患者。肌酸激酶（CK）指标：出院时无CK＞10倍正常上限（ULN）的患者，CK＞3～10 ULN 有 10例（4.58%），未调整用药。随访1、2个月均无CK＞3 ULN的患者。

表1 UAP患者阿托伐他汀类药治疗前后血脂结果比较（x±s，mmol/L）

3 讨论

UAP是急性冠脉综合征的一种，是导致冠心病患者死亡的主要原因，其病理基础是冠状动脉内斑块不稳定造成出血或破裂，血管内皮损伤，诱发腔内不全堵塞性血栓形成。炎症细胞介导的斑块破裂，是发生UAP的重要机制，因而近些年研究减少脂质沉积、稳定粥样斑块成为热点，继最初的4S研究等几个试验证明他汀类药物可降低冠心病的心血管事件发生率后，近几年的 HPS、MIRACL、PROVE-IT、AtoZ 等研究提示他汀类药物可明确改善急性冠脉综合征患者的预后，这种获益程度与血脂（主要为LDL-C）下降程度密切相关，因此，ATPⅢ指南及我国血脂异常防治建议[5]要求高危患者LDL-C目标为＜2.6 mmol/L。

阿托伐他汀降脂作用强，应用剂量为10～80 mg/d，有试验提示大剂量应用可能使动脉粥样斑块停止发展，甚至逆转使斑块部分消退，国内患者常因担心会产生不良反应而减少他汀类药物应用剂量，使高危患者血脂达标率低，进而可能影响预后，本研究对入选UAP患者除其他常规用药外，每晚口服阿托伐他汀40 mg。根据PROVE-IT、AtoZ和IDEA的研究证实对于急性冠脉综合征这样的高危患者强化降脂治疗即LDL-C＜1.8mmol/L仍使其进一步获益。因此，我们的研究结合安全性考虑以出院时LDL-C不低于1.8 mmol/L，转氨酶允许则继续应用阿托伐他汀40 mg/d。治疗后TC、LDL-C比治疗前均有显著降低（P＜0.05）。其中 LDL-C 由（3.35±0.84） mmol/L下降至出院时的（2.30±1.99）mmol/L，在随访2个月时进一步下降至（1.49±0.78）mmol/L，各组间差异均有统计学意义。通过快速降低TC及LDL-C水平而降低心血管事件的发生率及死亡率。

笔者的研究结果阿托伐他汀40 mg/d时ALT＞120 U/L即正常上限3倍有22例 （10.09%），AST＞120 U/L有12例（5.50%）。转氨酶异常高于MIRACL及IDEAL研究结果。这是因为上述研究多是应用阿托伐他汀6周或12周之后进行采血化验检查，而本研究入选患者于入院时及平均应用阿托伐他汀10～15 d进行肝功能化验。正值他汀药物治疗引起转氨酶一过性升高期。根据美国国家血脂协会建议[6]：对于转氨酶升高＞120 U/L的患者应该继续检测肝功能变化，若仍旧升高，要排除其他病因学的影响，并且考虑是否继续服用、减量还是停药。因此研究中对于出院时转氨酶升高＞120 U/L的患者并未停用他汀药，而是服用剂量减半即阿托伐他汀20 mg/d，共178例患者返院复查各项指标，随访2个月发现无ALT＞120 U/L的患者。考虑与饮食指导等一系列的健康教育，同时与阿托伐他汀治疗剂量减少有关，说明阿托伐他汀对肝功能的影响通过减少剂量可以恢复。CK指标出院时无CK＞10 ULN，CK3～10 ULN有10例，占4.58%，未调整用药。随访1、2个月均无CK＞3 ULN的患者，说明阿托伐他汀40 mg/d强化治疗及适时的剂量调整情况下肌病发生率低，应用是安全的。

因此，UAP早期应用阿托伐他汀40 mg/d强化治疗能显著地降低血脂水平，改善预后，副作用少，通过定期监测肝功能及肌酸激酶可安全使用。同时应用国产阿托伐他汀有利于减少费用，改善依从性。

[1]Cannon CP,Braunwald E，McCabe CH,et al.Intensive versus moderate lipid lowering with stations after acute coronary syndromes[J].N Engl J,2004,350:1495-1504.

[2]Murphy SA,Cannon CP,Wiviott SD,et al.Effect of intensive lipid lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome(a patient-level analysis of the Aggrastat to Zocor and Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trials[J].Am J Cardiol,2007,100(7):1047-1051.

[3]Silva M,Matthews ML,Jarvis C,et al.Meta-analysis of drug-induced adverse events associated with intensive-dose statin therapy[J].Clin Ther,2007,29(2):253-260.

[4]中华医学会心血管病分会.不稳定性心绞痛诊断和治疗建议[J].中华心血管病杂志,2000,28(6):409.

[5]中华心血管病杂志编辑委员会血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议[J].中华心血管病杂志,1997,25(2):169-175.

[6]McKenney JM,Davidson MH,Jacobson TA,et al.Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force[J].Am J Cardiol,2006,97(8A):89C-94C.