抗结核药所致重症肝损害4例

李福建 张贵贤 刘芳

(河北省保定市传染病医院结核科 保定 071000)

临床中乙肝HBsAb阳性、HBcAb阳性、HBe-Ab阳性患者多考虑病情稳定,若合并肺结核,抗结核药仍会对病人造成伤害。我们在临床中遇到4例病人教训深刻。现报告如下。

1 临床资料

例1 患者,男,49岁。主因乏力、纳差伴尿黄、巩膜黄染半个月于2009年6月22日入院。2个月前患者因双肺继发性肺结核涂(+)初治,当地防痨科应用2H3R3Z3E3/4H3R3方案治疗8周。治疗前查肝功能正常,乙肝标志物检测为HBsAb阳性、HBcAb阳性、HBeAb阳性。半个月前出现全身乏力,食欲不振,偶有恶心但不呕吐,尿黄如浓茶水色,并出现巩膜黄染。当地给予保肝治疗,效果不好。否认乙肝病史及接触史,无乙肝疫苗接种史。无烟酒嗜好。查体：T 37.8℃BP14.5/9 Kpa神志清醒,精神萎靡,全身皮肤黄染,巩膜重度黄染。全身浅表淋巴结未触及,两肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音。肺肝浊音界于右锁骨中线第5肋间。腹软,有轻压痛,无反跳痛。肝脾肋下未触及。无移动性浊音。双下肢轻度浮肿,扑颤阴性。入院后查甲、戊、丙肝抗体阴性,HBV-DNA阴性,抗核抗体阴性。肝功能示ALT889U/L,AST555 U/L T/D-Bil189.3/133.4μ mol/L 、A/g20.9/39.8 g/L、凝血酶原活动度31%。临床诊断：双肺继发性肺结核涂(+)初治,药物性肝炎亚急性重症肝炎。立即停用抗结核药,予保肝营养支持治疗,防止并发症,10 d后,黄疸持续上升,肺部病情反复,出现肝衰、呼衰。抢救无效死亡。

例2 患者,女,24岁。主因乏力伴尿黄巩膜黄染10 d于2009年7月10日入院。患者因双肺继发性肺结核涂(+)初治于当地防痨科应用2H3R3Z3E3/4H3R3方案治疗4周。治疗前查肝功能正常,乙肝标志物检测为HBsAb阳性、HBcAb阳性、HBcAb阳性。10 d前出现全身乏力,尿黄如浓茶水色,并出现巩膜黄染。当地给予保肝治疗,效果不好。否认乙肝病史及接触史,无乙肝疫苗接种史。无烟酒嗜好。查体：神志清醒,精神尚好,全身皮肤黄染,巩膜重度黄染。全身浅表淋巴结未触及,两肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音。肺肝浊音界于右锁骨中线第5肋间。腹软,无压痛、反跳痛。肝脾肋下未触及。无移动性浊音。双下肢无浮肿,扑颤阴性。入院后查甲、戊、丙肝抗体阴性,抗核抗体阴性。乙肝标志物 检测为 HBsAb阳性、HBcAb阳性、HBcAb阳性。HBV-DNA阳性。肝功能示ALT96U/L,AST223 U/L T/D-Bil227/153 μ mol/L、A/g 36/22 g/L、凝血酶原活动度49%。临床诊断：双肺继发性肺结核涂(+)初治,药物性肝炎,有重症肝炎倾向。立即停用抗结核药,给予保肝营养支持治疗,防止并发症,病情一度好转,20 d后,黄疸再次反复,考虑乙肝病毒活动,加用口服核苷类似物抗病毒治疗,但为时已晚。T/D-Bil315/207 μ mol/L,26%,ALT136 U/L,凝血酶原活动度降至AST457 U/L。出现肝性脑病。抢救无效死亡。

例3 患者,女,62岁。主因腰痛1年伴食欲不振半个月于2010年3月12日入院。患者因确诊腰椎结核应用2HRZE/4HR方案治疗半个月。治疗前查肝功能正常,乙肝标志物检测为HBsAb阳性、HBcAb阳性、HBcAb阳性。用药后出现食欲不振,尿黄如浓茶水色,并出现巩膜黄染。怀疑药物不良反应,遂来住院治疗。否认乙肝病史及接触史,无乙肝疫苗接种史。无烟酒嗜好。查体：神志清醒,精神差,全身皮肤黄染,巩膜中度黄染。全身浅表淋巴结未触及,两肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音。肺肝浊音界于右锁骨中线第5肋间。腹饱满,有轻压痛,无反跳痛。肝脾肋下未触及。移动性浊音阳性。腰椎第4、5椎体叩击痛。双下肢无浮肿,扑颤阴性。入院后查甲、戊、丙肝抗体阴性,HBV-DNA阴性,抗核抗体阴性。肝功能示ALT600 U/L,AST588 U/L T/D-Bil93.6/59.7 μ mol/L 、A/g29/42 g/L 、凝血酶原活动度69%。临床诊断：腰椎结核,药物性肝炎。立即停用抗结核药,予保肝营养支持治疗,佐以人血清白蛋白及利尿剂,病情好转,20d后肝功能基本恢复正常,调整抗结核方案HRE治疗,常规剂量。半个月查肝功能正常。转骨科择期手术。

例4 患者,女,57岁。主因乏力伴尿黄巩膜黄染10d皮疹1d 2010年6月4日入院。患者因双肺继发性肺结核涂(+)初治并空洞形成,当地防痨科应用2H3R3Z3E3/4H3R3方案治疗4周。治疗前查肝功能正常,乙肝标志物检测为HBsAb阳性、HB-cAb阳性、HBcAb阳性。10 d前出现全身乏力,尿黄如浓茶水色,并出现巩膜黄染。当地予保肝治疗,效果不好。1 d前出现发热,体温最高达39℃,全身红色皮疹,有脱屑,有瘙痒感。否认乙肝病史及接触史,无乙肝疫苗接种史。无烟酒嗜好。查体：T 38.6℃BP 18.5/12 kPa,神志清,精神尚好,全身皮肤黄染,有红色皮疹,伴脱屑,眼睑浮肿,结膜充血水肿,巩膜重度黄染。全身浅表淋巴结未触及,两肺呼吸音粗,两下肺可闻及干湿性罗音。肺肝浊音界于右锁骨中线第5肋间。腹饱满,无压痛反跳痛。肝脾肋下未触及。无移动性浊音。双下肢无浮肿,扑颤阴性。入院后查甲、戊、丙肝抗体阴性,HBVDNA阴性,抗核抗体阴性,CMV、EBV阴性。肝功能示 ALT 2 500 U/L、AST 2 800 U/L、T/DBil179.5/153 μ mol/L 、A/g30.5/39 g/L 、凝血酶 原活动度59%。Cr683 μ mol/L。BUN18.7 mmol/L。临床诊断：(1)双肺继发性肺结核涂(+)初治并空洞形成;(2)药物性肝炎并肝肾综合症;(3)过敏性皮炎。有重症肝炎倾向。立即停用抗结核药,予保肝营养支持抗过敏及对症利尿治疗20d后,黄疸下降,皮疹消退,但尿量减少,出现肾衰迹象,家属要求转北京治疗。

2 讨论

本组4例,3例女性,1例男性,均为继发性肺结核初治患者,于当地防痨科分别应用2H3R3Z3E3/4H3R3和2HRZE/4HR方案抗结核治疗,用药前查肝功能正常,乙肝标志物检测为HBsAb阳性、HB-cAb阳性、HBcAb阳性,其中 1个为HBV-DNA阳性。均否认既往乙肝病史,未进行过乙肝疫苗预防接种,用药2～8周出现重度肝损害,其中2例发展为重症肝炎肝衰竭。4例病人均排除了甲、戊、丙型肝炎感染,排除了脂肪肝及自身免疫性肝炎。肝脏是药物代谢的主要器官,大多数药物均要经过肝内氧化、还原、水解、羧化、脱硫基或脱羧基化学反应后排出体外过程。药物损伤肝脏的机制包括：药物对肝脏的毒性损害,机体对药物的特异质性反应和药物干扰肝脏的血流3方面。根据发病机制不同,临床上把药物性肝损害分为中毒性肝损害和变态反应性肝损害。前者与剂量有关,后者与患者的特异质有关。Friedenberg等[1]研究发现性别和年龄影响药物性肝损害的发生,药物性肝损害较多见于女性。我们已经知道,药物性肝损害多为一过性[2],经保肝治疗多可恢复。有肝脏疾患患者,肝损害发生率明显增高。其中HbsAg阳性者在抗结核治疗过程中肝损害发生率约为50%[3]。临床已经相当重视,而HbsAg阴性、HBsAb阳性、HBcAb阳性、HBcAb阳性者。临床关注很少。乙肝3个抗体阳性提示既往感染乙肝病毒,目前处于恢复期。其中一部分是乙肝病毒自然清除,HbsAg阴转。一部分为活动较急而明显者感染趋向恢复。不管哪种情况都是机体的免疫清除反应,肝细胞在一定程度上受损。另一方面,虽然HbsAg阴性,但HBV-DNA检测仍有一部分阳性,肝穿活检仍可发现乙肝病毒活动。文章中例2就属于这种情况。文献报道[4]：在初次就诊HbsAg阳性者,长期随访中转阴,或有HBsAb血清转换的乙肝病毒携带者,可能意外的发现了肝硬化。故这一部分人群若应用损肝药物,就会因为忽略乙肝病毒而造成严重肝损害。因此,临床对这一部分人群也应该像对待HbsAg阳性病人一样选择适合的抗结核方案。并同时应用保肝药物。才能避免药物导致严重肝损害而影响抗结核方案的顺利进行。

[1] friedenberg F,Jensen g,Gujral N,braitman LE,Levine GM.Serum Albumin Is Predictive of 30-Day Survival After Percutaneous Endoscopic Gastrostomy[J] .JDEN,1997,21：53-54.

[2] 张敦荣,庄玉辉,锐甫.现代结核病学[M] .北京：人民军医出版社,2000：482.

[3] 谢惠安,阳国太,林善梓,王锡甫,肖成志.现代结核病学[M] .北京：人民卫生出版社,2000：552.

[4] 骆抗先.乙型肝炎—基础和临床[M] .北京：人民卫生出版社,1996：243.