复方苦参注射液减轻肝癌大鼠5-氟尿嘧啶化疗不良反应的机制研究

摘要：目的探讨复方苦参注射液对肝癌大鼠5-氟尿嘧啶（5-FU）化疗不良反应的影响及其作用机制。方法通过二乙基亚硝胺（DEN）构建肝癌大鼠模型，将其分为肝癌组，化疗组和化疗+复方低（L）、中（M）、高剂量（H）组。化疗组、化疗+复方组大鼠成模后24 h腹腔注射5-FU 100 mg/kg，1次/周，化疗+复方L、M、H组分别腹腔注射复发苦参注射液0.7、1.4、2.8 mL/kg，1次/d，连续8周。比较各组心功能、心肌损伤标志物水平和心肌组织病理改变，酶联免疫吸附试验检测血清脑钠肽（BNP）、肌钙蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平，Western blot检测心肌组织葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、激活转录因子6（ATF6）、内质网应激相关蛋白（CHOP）蛋白表达，比较各组免疫功能指标变化。结果相比肝癌组，化疗组的左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期前壁厚度（LVAWs）降低（P＜0.05），左室收缩末期内径（LVEDs）和BNP、cTnI、CK-MB水平升高（P＜0.05），心肌组织肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）‑1β、IL-6水平和GRP78、ATF6、CHOP蛋白表达升高（P＜0.05），CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA水平降低（P＜0.05），心肌组织排列杂乱、空泡和炎性细胞浸润。相比化疗组，化疗+复方L、M、H组的上述指标水平和心肌病理变化有明显改善，且高剂量组改善作用更明显。结论复方苦参注射液减轻5-FU所致肝癌大鼠心脏毒性损伤可能与缓解内质网应激有关，还能缓解免疫抑制情况。

关键词：复方苦参注射液；肝肿瘤；氟尿嘧啶；心脏毒性；内质网应激；免疫功能

中图分类号：R285.5文献标志码：A DOI：10.11958/20241277

Study on the mechanism of Fu Fang Ku Shen Zhu She Ye alleviating adverse reactions of5-fluorouracil chemotherapy in rats with liver cancer

WANG Ruoyu，ZHANG Yu，WANG Jiahui，ZHANG Zhanxia△Tumor Research Institute，Longhua Hospital Affiliated to Shanghai University ofTraditional Chinese Medicine，Shanghai 200032，China

△Corresponding Author E-mail：13564353259@163.com

Abstract：Objective To explore effects and action mechanism of Fu Fang Ku Shen Zhu She Ye on adverse reactions of 5-fluorouracil（5-FU）chemotherapy in rats with liver cancer.Methods The rat model of liver cancer was constructed by diethylnitrosamine（DEN）.Model rats were divided into the liver cancer group，the chemotherapy group and the chemotherapy+Fu Fang-L/M/H groups.At 24 h after modeling，the chemotherapy group and the chemotherapy+Fu Fang groups were given intraperitoneally injection of 5-FU（100 mg/kg，once/week），and the chemotherapy+Fu Fang-L/M/H groups were given intraperitoneally injection of Fu Fang Ku Shen Zhu She Ye[0.7，1.4 and 2.8 mL/kg，once/d]for 8 weeks.The cardiac function，myocardial injury markers and pathological changes of myocardial tissue were compared between different groups.Serum levels of brain natriuretic peptide（BNP），cardiac troponin I（cTnI）and creatine kinase MB（CK-MB）were detected by enzyme-linked immunosorbent assay.The expression levels of glucose-regulating protein 78（GRP78），activating transcription factor 6（ATF6）and endoplasmic reticulum stress-related protein（CHOP）in myocardial tissue were detected by Western blot assay.Changes of immune function indexes were compared between different groups.Results Compared with the liver cancer group，left ventricular ejection fraction（LVEF）and left ventricular anterior wall thickness in systole（LVAWs）were decreased in the chemotherapy group（P＜0.05），left ventricular end diameter in systole（LVEDs），levels of BNP，cTnI and CK-MB were increased（P＜0.05），levels of tumor necrosis factorα（TNF-α），interleukin（IL）-1βand IL-6 in myocardial tissue，expression levels of GRP78，ATF6 and CHOP were increased（P＜0.05）.Levels of CD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IgG，IgM and IgA were decreased in the chemotherapy group（P＜0.05）.The myocardial tissue was disordered，vacuolated and infiltrated by inflammatory cells.Compared with the chemotherapy group，the above indexes and pathological changes"of myocardial tissue were significantly improved in the chemotherapy+Fu Fang-L/M/H groups，and the improvement was more significant in the chemotherapy+Fu Fang-H group.Conclusion Fu Fang Ku Shen Zhu She Ye injection can alleviate cardiotoxic injury induced by 5-FU in rats with liver cancer，which may be related to alleviating endoplasmic reticulum stress.It can also alleviate immunosuppression.

Key words：Fu Fang Ku Shen Zhu She Ye;liver cancer;fluorouracil;cardiotoxicity;endoplasmic reticulum stress;immune function

肝癌在我国恶性肿瘤的年发病率排名中居第5位，病死率居第2位；据世界卫生组织预测，至2030年将有100万患者死于肝癌［1］。随着对肝癌病理机制研究的深入，抗肿瘤治疗方法日益增多，其中化疗作为临床常用的肝癌治疗方式，对缩小病灶、提高手术切除效果发挥了主要作用。5-氟尿嘧啶（5-FU）为合成的抗代谢类化疗药物，是目前临床上应用较广泛的嘧啶类药物，具有良好的抗肿瘤效果，但是在治疗过程中易出现胃肠道反应和免疫抑制等不良反应［2］。近年有研究表明，5-FU在治疗过程中会引起患者心脏毒性损伤，表现为心律失常、心肌缺血等，临床应用时常需联合使用其他药物以减轻不良反应［3］。中医中药治疗能改善癌症患者症状，减轻化疗不良反应［4］。复方苦参注射液以苦参、白土苓为主要成分，具有清热利湿、凉血解毒和散结止痛的功效，可缓解化疗引起的肝癌患者骨髓抑制和胃肠道反应［5］，但其作用机制尚未完全阐明。本研究构建了肝癌大鼠模型，旨在探讨复发苦参注射液减轻化疗不良反应的潜在作用机制。

1材料与方法

1.1实验动物清洁级健康雄性SD大鼠30只，6～7周龄，平均体质量（210±20）g，购于河北医科大学实验动物公共服务平台，生产许可证号：SCXK（冀）2020-001。大鼠饲养房温度（22±2）℃，湿度55%，人工光照12 h/黑暗12 h，自由饮水、进食。

1.2主要试剂和仪器复方苦参注射液（山西振东制药股份有限公司）。肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌钙蛋白I（cTnI）、脑钠肽（BNP）、肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）‑1β、IL-6酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（上海烜雅生物科技有限公司）。增强化学发光（ECL）化学试剂，二乙基亚硝胺（DEN），兔抗鼠葡萄糖调节蛋白78（GRP78）、激活转录因子6（ATF6）、内质网应激相关蛋白（CHOP）、β-肌动蛋白（β‑actin）抗体和山羊抗兔IgG抗体（美国Sigma公司）。CD3-异硫氰酸荧光素（FITC）/CD4-藻红蛋白（PE）、CD3-FITC/CD8-PE试剂盒和IgG、IgM、IgA比色法检测试剂盒（美国BD公司）。苏木素染液、伊红染液（上海博尔森生物科技有限公司）。SiliconWave小动物超声仪（广东麦德森生物科技发展有限公司）。CytoFLEX LX流式细胞仪、UniCel DxI 800免疫发光分析仪（美国Beckman Coulter公司）。EUROStar III Plus荧光显微镜（德国EUROIMMUN Medizinische Labordiagnostika AG公司）。

1.3肝癌大鼠模型制备、分组及处理大鼠腹腔注射DEN（50 mg/kg）、1次/周，连续12周，构建肝癌模型［6］。成模后，将肝癌大鼠采用随机数字表法均分为肝癌组，化疗组和化疗+复方低（L）、中（M）、高剂量（H）组，每组6只。5-FU成人单次注射剂量为10～20 mg/kg，根据成人与大鼠使用药物折算系数6.25换算得出大鼠单次注射药物为62.5～125 mg/kg，化疗组、化疗+复方组大鼠在成模后24 h腹腔注射5-FU 100 mg/kg剂量，1次/周。根据成人复方苦参注射液用药剂量（单日30 mL）换算得出大鼠单日剂量约2.8 mL/kg，由此设置化疗+复方L、M、H组分别腹腔注射复方苦参注射液0.7、1.4、2.8 mL/kg，肝癌组、化疗组腹腔注射等体积生理盐水，1次/d，连续8周。研究过程中各组大鼠均无中途死亡。

1.4肝癌大鼠心功能检测末次腹腔注射后24 h，麻醉大鼠后使用小动物超声仪高频探头检测心功能，包括左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期内径（LVEDs）、左室舒张末期内径（LVEDd）、左室收缩末期前壁厚度（LVAWs）、左室舒张末期前壁厚度（LVAWd），每只大鼠取连续测量3个心动周期的均值。

1.5肝癌大鼠血清心肌损伤标志物水平检测大鼠心功能超声检查结束后，采集股静脉血5 mL，一部分血液样本经3 000 r/min离心15 min，然后收集上清液，置于-80℃超低温冰箱保存。使用ELISA法按照试剂盒说明书检测血清BNP、cTnI、CK-MB水平。

1.6 HE染色观察肝癌大鼠心肌病理改变待血液样本采集完毕后处死大鼠，快速分离取出心脏组织，一部分用于HE染色观察大鼠心脏病理变化，HE染色操作参照文献［7］。

1.7心肌组织炎性因子水平检测向心肌组织中加入裂解液，研磨成组织匀浆，经3 000 r/min离心15 min，收集上清液，使用ELISA法按照试剂盒说明书检测TNF-α、IL-1β、IL-6水平。

1.8 Western blot检测心肌组织GRP78、ATF6、CHOP蛋白表达提取大鼠心肌组织总蛋白，经SDS-PAGE、电转膜、密封2 h，加入兔抗鼠一抗（1∶1 000）孵育过夜，加入羊抗兔二抗孵育1 h，ECL化学试剂显影，收集蛋白条带，以β-actin为参照，计算GRP78、ATF6、CHOP蛋白相对表达量。

1.9肝癌大鼠免疫功能检测余下血液样本使用流式细胞仪检测大鼠外周血T细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）分布情况，计算CD4+/CD8+。使用免疫散射比色法检测IgG、IgM、IgA水平，操作步骤参考文献［8］。

1.10统计学方法应用SPSS 25.0软件分析数据，满足正态分布且方差齐性数据以x±s表示，组间比较采用单因素方差分析，多重比较用LSD-t检验。检验水准α=0.05。

2结果

2.1各组心功能比较与肝癌组相比，化疗组LVEF、LVAWs降低，LVEDs升高（P＜0.05）；与化疗组相比，化疗+复方L、M、H组LVEF依次升高，LVEDs依次降低，表现出剂量依赖效应（P＜0.05），化疗+复方M组、化疗+复方H组LVAWs升高（Plt;0.05）；各组间LVEDd、LVAWd比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2各组心肌损伤标志物水平比较与肝癌组相比，化疗组大鼠血清BNP、cTnI、CK-MB水平升高（P＜0.05）；与化疗组相比，化疗+复方L、M、H组大鼠血清BNP、cTnI、CK-MB水平依次降低，表现出剂量依赖效应（P＜0.05），见表2。

2.3各组心脏病理变化肝癌组心肌组织排列紧密且均匀，无细胞损伤；化疗组心肌组织排列杂乱、有空泡，有炎性细胞浸润；化疗+复方L、M、H组心肌排列紊乱、间质炎性浸润和空泡化得到明显改善，其中以化疗+复方H组改善情况最为明显，见图1。

2.4各组心肌组织炎性因子水平比较与肝癌组相比，化疗组心肌组织TNF-α、IL-1β、IL-6水平升高（P＜0.05）；与化疗组相比，化疗+复方L、M、H组心肌组织TNF-α、IL-1β、IL-6水平依次降低，表现出剂量依赖效应（P＜0.05），见表3。

2.5各组心肌组织GRP78、ATF6、CHOP蛋白表达比较与肝癌组相比，化疗组心肌组织GRP78、ATF6、CHOP蛋白表达升高（P＜0.05）；与化疗组相比，化疗+复方L、M、H组大鼠心肌组织GRP78、ATF6、CHOP蛋白表达依次降低，表现出剂量依赖效应（P＜0.05），见表4。

2.6各组大鼠免疫功能比较与肝癌组相比，化疗组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA水平降低（P＜0.05）；与化疗组相比，化疗+复方L、M、H组大鼠CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA水平依次升高，均表现出剂量依赖效应（P＜0.05），见表5、6。

3讨论

5-FU可通过阻断脱氧嘧啶核苷酸向胸腺嘧啶核苷酸转换过程以阻碍DNA合成，从而实现抑制肿瘤细胞增殖的作用［9］，但5-FU可对机体细胞产生无差别灭杀，部分肝癌患者化疗过程中可能出现心绞痛、心律失常、室性心动过速等症状［10］。本研究结果显示，肝癌大鼠经5-FU化疗后LVEF、LVAWs降低，而LVEDs和血清BNP、cTnI、CK-MB水平升高，证实5-FU化疗会损伤肝癌大鼠心功能。血清BNP、cTnI、CK-MB水平异常升高提示心肌组织存在损伤。BNP具有扩张血管、排钠排水作用，主要是在心室细胞负荷增加时分泌［11］。CK-MB是一种激酶，只有当心肌细胞受到损伤时才会被释放至血液中［12］。cTnI会在心肌损伤时快速进入血液［13］。本研究结果显示，肝癌大鼠5-FU化疗过程中给予复方苦参注射液能够明显缓解上述心功能指标水平变化程度，改善化疗引起的心功能损伤。

本研究显示，肝癌大鼠化疗后的心肌组织排列紊乱，有空泡和炎性细胞浸润，心肌组织TNF-α、IL-1β、IL-6水平明显升高，而给予复方苦参注射液干预后，肝癌化疗大鼠的心肌组织排列紊乱、间质炎性浸润和空泡化程度得到明显改善并且心肌组织TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性因子水平降低。5-FU通过释放多种促炎因子，使Toll样受体激活，启动核因子（NF）-κB通路并促进TNF-α、IL-1β、IL-6等产生，增强细胞程序性凋亡过程，导致心脏损伤［14］。而复方苦参注射液具有清热凉血功效，对炎症反应有明显改善作用［15］，其中含有的苦参碱可降低促炎因子水平［16］。

内质网为蛋白折叠、修饰、组装和存储的主要场所，但未折叠/错误折叠蛋白在内质网滞留过量，一旦超出内质网的负荷范围，就会产生内质网应激（ERS），长期持续性ERS可激活炎症反应，启动细胞凋亡程序［17］。未折叠蛋白可激活NF-κB信号通路，致其下游促炎因子TNF-α、IL-6表达上调，导致炎症反应增强［18］。有研究表明5-FU能激活内质网应激ATF6通路，上调GRP78和ATF6表达，影响心肌细胞功能，产生心脏毒性［19］。ATF6通路为ERS信号通路之一，ATF6能在应激状态下从内质网膜上的膜蛋白中释放，进入细胞核后促进转录启动子活性，参与调节蛋白合成和分泌、凋亡和炎症反应等过程［20］。GRP78主要分布于内质网，ERS未激活时GRP78与ATF6结合呈失活状态，一旦ERS活化后两者解离并发挥相应功能，ATF6能促进其下游CHOP表达，诱导组织炎症反应和细胞凋亡［21］。本研究结果显示，肝癌化疗大鼠心肌组织GRP78、ATF6、CHOP蛋白表达升高，而复方苦参注射液干预可以抑制其表达，与文献［22］结果相似，说明复方苦参注射液改善肝癌化疗大鼠心脏损伤的作用可能与抑制ERS ATF6信号通路有关。

化疗还会对机体免疫功能产生影响，产生免疫抑制作用，包括细胞免疫和体液免疫。有研究表明，由人参、斑蝥组成的艾迪注射液能缓解肝癌化疗患者免疫功能降低情况［23］。本研究结果显示，肝癌化疗大鼠CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和IgG、IgM、IgA水平降低，给予复方苦参注射液干预可以缓解上述免疫指标降低趋势。临床研究表明，复方苦参注射液联合化疗在缩小晚期肝癌肿瘤体积的同时，还能改善肝癌患者的免疫状态［24］。本研究结果也支持该观点，说明复方苦参注射液能改善5-FU化疗所致肝癌大鼠免疫抑制。有研究表明苦参碱能通过调节T细胞免疫功能发挥抗新冠病毒所致小鼠肺损伤［25］。还有研究者发现，苦参碱能调节肿瘤细胞中CD4+/CD8+T细胞和T细胞水平，参与心脏急性排斥反应［26］。

综上所述，复方苦参注射液对5-FU所致肝癌大鼠心脏毒性损伤有减轻作用，可能与缓解心脏ERS反应有关，同时还能缓解肝癌大鼠化疗引起的免疫抑制情况，但复方苦参注射液在其中具体作用机制较为复杂，还需要进行深入探究。

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（2024-09-04收稿2024-10-14修回）

（本文编辑李国琪）