肿瘤相关巨噬细胞的研究进展

摘要：在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞通过高度可塑性构建复杂交互网络，促进癌症生态系统动态演变。随着单细胞测序技术的革新，肿瘤相关巨噬细胞的异质性、功能多样性及其与肿瘤微环境的相互作用机制得以揭示。这预示着肿瘤相关巨噬细胞或成为肿瘤靶向治疗新靶标，推动精准抗癌策略发展。该文综述相关研究历程，探讨交互机制，阐述分类及临床治疗潜力，旨在为肿瘤学研究与临床实践提供新视角和指导。

关键词：肿瘤相关巨噬细胞；肿瘤微环境；髓系细胞；转录组测序；细胞间通讯

中图分类号：R730.3文献标志码：A DOI：10.11958/20241415

A review of the research progress on tumor-associated macrophages

HAO Chengfei1，2，3，4，5，CHEN Guoshan2，3，ZHANG Xibo1，4，5，QI Feng2，3△

1 Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery，Tianjin Nankai Hospital，Tianjin Medical University，Tianjin 300110，China;2 Department of General Surgery，Tianjin Medical University General Hospital;3 Tianjin Key Laboratory of PreciseVascular Reconstruction and Organ Function Repair;4 Tianjin Key Laboratory of Acute Abdomen Disease Associated Organ Injury and ITCWM Repair;5 Institute of Integrative Medicine for Acute Abdominal Diseases

△Corresponding Author E-mail：fengqi01@tmu.edu.cn

Abstract：In the tumor microenvironment，tumor-associated macrophages construct complex interaction networks through highly plasticity，promoting the dynamic evolution of the cancer ecosystem.With the innovation of single-cell sequencing technology，the heterogeneity，functional diversity，and interaction mechanisms of tumor-associated macrophages with tumor microenvironment have been revealed.This suggests that tumor-associated macrophages may become a new target for tumor targeted therapy，driving the development of precision anti-cancer strategies.This review summarizes the relevant research progress，explores the interaction mechanisms，describes the classification and clinical therapeutic potential，aiming to provide new perspectives and guidance for tumor research and clinical practice.

Key words：tumor-associated macrophages;tumor microenvironment;myeloid cells;RNA-Seq;cell communication

肿瘤对人类生命健康构成了严重威胁，其在全球的发病率和死亡率近年呈持续攀升态势。有研究揭示，巨噬细胞在癌症的发展进程中占据核心地位，是推动肿瘤生物学行为变化的关键因素之一［1］。在肿瘤微环境中，巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。随着研究的深入，科学界对肿瘤关注的焦点逐渐转向TAMs在肿瘤免疫逃逸、进展及转移过程中的作用以及它们作为潜在治疗靶点的价值。因此，深入探究TAMs的亚型与功能特性，明确TAMs与肿瘤微环境的相互作用机制，开展相关的抗肿瘤策略研究和药物研发工作尤为重要。本文就TAMs的来源与分化、表型与功能、与肿瘤微环境的关系及在肿瘤治疗中的作用等进行综述，旨在为肿瘤学研究与临床实践提供新视角和指导。

1 TAMs的来源与分化

巨噬细胞不仅维护着组织的稳态，促进损伤修复，并且作为高度专业化的吞噬细胞，还能够监测并清除有害微生物、凋亡细胞及废物，为机体提供即时的免疫防御。TAMs的来源多元化，主要包括肿瘤部位的组织驻留巨噬细胞（也称作肿瘤浸润巨噬细胞）以及由骨髓释放、被肿瘤细胞招募至肿瘤部位的循环单核细胞［2］。这些细胞不仅具有组织特异性，还具备自我更新的能力。

半个世纪前，TAMs被认为能够在免疫系统中杀灭和吞噬癌细胞，具有抗肿瘤功能［3］。然而，后续的研究揭示TAMs具有更为复杂的角色，能促进肿瘤的进展［4］。在肿瘤微环境中，受细胞因子的影响，巨噬细胞会分化为不同类型的TAMs，这一过程被称为极化。极化的主要类型是M1型和M2型，这两种类型的TAMs在肿瘤免疫中发挥着截然不同的作用。在肿瘤发展的各个阶段，M1型和M2型TAMs均存在，但早期以M1型为主，而中晚期则以M2型为主导。随着肿瘤的进展，M1型逐渐向M2型极化。这种极化过程受到多种因素的影响，包括肿瘤微环境中的细胞因子、肿瘤细胞的特性以及治疗干预措施等。

2 TAMs的表型与功能

2.1 TAMs表型异质性和可塑性在肿瘤微环境中，TAMs因其亚定位的不同而需要展现多样化的功能以适应各种环境条件，因此发展出了多种亚型，这种现象被称为表型异质性。此外，TAMs还具备根据肿瘤微环境的变化灵活调整自身表型和功能的能力，这一特性被称为TAMs的可塑性［5］。

巨噬细胞在特定条件下分化为M1型和M2型［6］，然而TAMs的极化是一个连续的过程，可能同时展现出M1型促炎和M2型抗炎的特征，这使得传统的M1/M2表型逐渐显示出其局限性。为了更准确地描述TAMs的复杂性，研究者们尝试对其进行更细致的分类，如将M2型进一步细分为M2a、M2b、M2c等亚型，甚至引入了M2d亚型。这些亚型的功能不尽相同，例如M2a型主要促进伤口愈合和免疫调节，M2b型则具有强烈的抗炎和免疫抑制功能，M2c型与免疫抑制和组织重塑相关，而M2d型则与血管生成及肿瘤进展有关。此外，还有其他类型的TAMs被识别出来，如CD169+巨噬细胞和TCR+巨噬细胞等，同时也有关于Mox、Mhem、M4等特异性表型的报道［7］。然而，这些分类方法均存在一定的局限性，无法全面反映巨噬细胞的功能多样性。

2.2单细胞测序与TAMs表型分类近年来，单细胞转录组测序（single-cell transcriptome sequencing，scRNA-seq）技术推动了TAMs研究的深入。借助这一技术的高分辨率转录组描绘能力，研究人员得以探索TAMs的数量、分布特征（包括肿瘤巢、血管周围、低血管化区域及缺氧/坏死区等）以及其与肿瘤预后之间的紧密联系。这些研究成果不仅在小鼠模型中得到了验证，也在临床试验中得到了支持［8］。此外，TAMs在不同患者和病灶间均存在高度的异质性，这一发现为理解TAMs的复杂性和多样性提供了重要依据［9］。在此基础上，Che等［10］利用单细胞图谱进行比较分析，发现在未接受术前化疗的结直肠癌肝转移患者肿瘤微环境中，TAMs的异质性尤为显著，然而，在接受化疗后，特别是在低成熟度与活性TAMs群体中，这种异质性有所减少。

全基因组转录技术是指对生物体整个基因组转录产生的RNA进行高通量测序的技术。随着全基因组转录研究技术的实现，TAMs亚群的研究取得了显著进展。Cheng等［11］通过分析380个样本的scRNA-seq数据，旨在将TAMs划分为多个不同的亚群。随后，Ma等［12］在此基础上根据特征基因、富集途径及预测功能，进一步将TAMs细分为七大类，这些亚群包括干扰素引发的TAMs（IFN-TAMs）、免疫调节TAMs（reg-TAMs）、富含炎症细胞因子的TAMs（inflam-TAMs）、脂质相关TAMs（LA-TAMs）、促血管生成TAMs（angiogenic-TAMs）、驻留组织巨噬细胞样TAMs（RTM-TAMs）和增殖TAMs（prolif-TAMs）。这些不同的TAMs亚群功能各异，其对肿瘤治疗的反应也不同。

Bill等［13］基于转录组测序数据进行分析，探究TAMs的丰度与趋化因子配体9/分泌型磷蛋白1（CXCL9/SPP1）极性间的关系，发现TAMs SPP1高表达的肿瘤患者预后较差，CXCL9高表达者预后较好；因此认为CXCL9/SPP1比率与初始巨噬细胞预后评分密切相关，而传统的M1/M2标志物与患者预后之间并未显示出显著联系，提出CXCL9/SPP1有望作为新的评估指标用于评估抗肿瘤免疫细胞的状态、肿瘤浸润细胞类型的基因表达以及免疫治疗反应，为肿瘤预后判断和治疗策略的制定提供新的思路。

3 TAMs与肿瘤微环境

肿瘤微环境是指肿瘤细胞存在的周围微环境，是肿瘤细胞赖以生存和发展的复杂环境，它是一个动态生态系统，由癌细胞、基质细胞（免疫细胞，如TAMs、中性粒细胞等，及间充质细胞，如肿瘤相关成纤维细胞）与细胞外基质（ECM）等成分组成。ECM为肿瘤微环境物理框架与信号传递中心，可促进肿瘤侵袭和迁移。癌细胞通过招募基质细胞，营造炎症状态、免疫抑制及血管生成环境，加速肿瘤生长并逃避免疫监视，影响癌症生物学行为及临床结局［14］。3.1 TAMs和肿瘤相关成纤维细胞肿瘤相关成纤维细胞是肿瘤微环境间质细胞的关键组成部分，其前身主要源自静止的、未活化的成纤维细胞，以及骨髓、脂肪等局部组织的固有成纤维细胞和间充质干细胞。这些前体细胞通过释放生长因子、细胞因子和趋化因子，诱导正常成纤维细胞向肿瘤相关成纤维细胞转化。肿瘤相关成纤维细胞不仅参与ECM的生成和炎症调节，还与肿瘤微环境中的其他组分相互作用，直接促进肿瘤细胞的增殖、生长、血管生成和转移，从而参与肿瘤的恶性生物学行为过程，共同影响肿瘤的发生与发展［15］。在正常生理状态下，成纤维细胞处于休眠状态，存在于结缔组织中，仅在组织重塑过程中被短暂激活。然而，在受到炎症介质、转化生长因子β等活化信号的刺激后，成纤维细胞通过转化生长因子β信号传导蛋白转录因子的激活，表达α-平滑肌肌动蛋白，呈现出高度收缩的表型，这一变化贯穿于肿瘤发展的各个阶段，从而促进癌症的进展［16］。

具有抗炎和免疫抑制作用的TAMs可促进肿瘤生长并将成纤维细胞转化为肿瘤相关成纤维细胞，活化的肿瘤相关成纤维细胞通过分泌一系列因子促进肿瘤细胞的侵袭转移能力并增强其干性［17］。此外，其还为肿瘤细胞的增殖提供了富含能量的代谢物，进一步促进肿瘤细胞线粒体内的氧化磷酸化过程［18］。Cho等［19］发现，经肿瘤细胞刺激的肿瘤相关成纤维细胞和单核细胞共培养后可诱导单核细胞分化为M2样的TAMs，且在原位和等基因结直肠癌小鼠模型中，共同注射结肠癌细胞和肿瘤相关成纤维细胞提高了TAMs的浸润以及肿瘤转移。因此，针对TAMs和肿瘤相关成纤维细胞相互作用的治疗方案与现有免疫疗法相结合可以提高抗肿瘤综合治疗效果。

3.2 TAMs和髓系细胞在肿瘤微环境中，TAMs及其他髓系细胞展现出了显著的异质性，这种异质性不仅体现在它们的表型和功能上，还体现在它们在不同肿瘤类型和阶段中的行为差异上［20］。这些髓系细胞主要包括单核细胞、树突状细胞、肿瘤相关中性粒细胞以及骨髓来源抑制细胞。它们通过调节淋巴细胞行为，对免疫刺激或免疫抑制性肿瘤微环境的形成产生深远影响。还通过分泌细胞因子、趋化因子和生长因子直接参与肿瘤细胞的生长、存活、分化、播散和转移等过程。

骨髓来源抑制细胞作为异质性未成熟髓系细胞，在肿瘤微环境中发挥着重要作用［21］。它们通过抑制T细胞反应并促进肿瘤生长，为肿瘤的发展提供了有利环境。骨髓来源抑制细胞与TAMs在肿瘤微环境中紧密互动，共同促进肿瘤的生长、血管生成和免疫逃逸。骨髓来源抑制细胞通过分泌细胞因子和趋化因子招募并影响TAMs的表型和功能，促进其向免疫抑制型（M2型）转化；同时，TAMs也通过分泌细胞因子和趋化因子调节骨髓来源抑制细胞的活性，形成相互增强的免疫抑制网络［22］。

树突状细胞作为专业的抗原提呈细胞，在抗肿瘤反应中发挥着核心作用。它们能够激活淋巴结T细胞区域的CD4+/CD8+T细胞，并渗透肿瘤组织，影响肿瘤浸润T细胞的分化与功能［23］。然而，在肿瘤微环境中，TAMs却常表现出免疫抑制性，通过分泌免疫抑制性细胞因子和趋化因子，抑制树突状细胞的成熟和功能，进而抑制抗肿瘤免疫反应。TAMs与树突状细胞的相互作用进一步抑制其产生细胞因子和激活T细胞的能力，促进肿瘤的逃逸和生长［24］。

中性粒细胞在肿瘤微环境中的作用则更为复杂。虽然部分亚群具有抗肿瘤活性，但整体上常与肿瘤生长及不良预后相关。中性粒细胞比例的升高常被视为肿瘤预后不良的指标［25］。中性粒细胞与TAMs之间可能存在协同作用，共同促进肿瘤的生长和转移。它们可能通过分泌相同的细胞因子或趋化因子来增强彼此的活性，并存在相互调节的关系。如TAMs可能影响中性粒细胞的募集、分化和功能，而中性粒细胞也可能通过分泌细胞因子或形成中性粒细胞胞外诱捕网等机制来影响TAMs的功能和表型［26］。

4 TAMs在肿瘤治疗中的作用

TAMs作为肿瘤微环境中最丰富的免疫细胞之一，与其他细胞的相互作用对癌症特征具有重要影响，其功能和状态差异使其成为癌症治疗中的潜在靶点，通过调控TAMs有望提升多种肿瘤患者的预后［27-28］。

4.1 TAMs与肿瘤免疫治疗的关系TAMs主要起免疫抑制作用，通过表达抑制性分子（如PD-1/PD-L1）及细胞因子来阻碍T细胞的活化与功能。这种免疫抑制作用可以通过抗体疗法（如PD-1抗体）来逆转，从而增强抗肿瘤免疫。然而，在特定条件下，TAMs也展现出抗肿瘤潜力。例如，CD146+亚群的TAMs能够通过核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NLRP3）炎性小体促进抗肿瘤免疫［29］。这表明通过调节TAMs的功能和状态有可能实现其从免疫抑制功能向抗肿瘤功能的转变。

4.2 TAMs靶向治疗的原理与进展鉴于TAMs在肿瘤进展与转移中的关键作用，靶向TAMs有望成为有效的抗癌手段。这种治疗策略主要基于两个原理：一是通过直接清除已经存在于肿瘤微环境中的TAMs或者抑制TAMs向肿瘤募集以减少TAMs数量；二是通过诱导TAMs表型转换或削弱其促瘤功能以实现功能改造。这两种方法都能有效地降低TAMs对肿瘤生长的促进作用［30］。随着技术的进步，TAMs靶向药物研究取得了显著进展，从抑制单核/巨噬细胞募集与存活，到靶向吞噬、巨噬细胞重编程，乃至利用巨噬细胞编辑进行细胞治疗，TAMs靶向治疗的手段日益丰富［31］。近年来，TAMs靶向的临床试验也逐渐增多，如通过抑制巨噬细胞集落刺激因子的信号影响巨噬细胞招募［32］，以及使用小分子/生物制剂调节TAMs极化等［33］。这些药物应精准靶向，避免干扰非恶性组织内稳态所需的巨噬细胞。单一使用这些药物可能不足以实现长期肿瘤控制，因此，深入探究这些药物单独或联合使用的作用机制至关重要。

当前常见的TAMs靶向药物包括巨噬细胞集落刺激因子-集落刺激因子1受体（CSF1-CSF1R）抑制剂依米妥珠单抗（emactuzumab），通过阻断巨噬细胞集落刺激因子信号抑制巨噬细胞增殖与招募，与非腱鞘膜肉瘤环境中的免疫检查点抑制剂、化疗等联用效果更好［32］；趋化因子（CCL）2-趋化因子受体（CCR）2抑制剂卡芦单抗（carlumab）可通过拮抗CCL2/CCR2通路减少TAMs数量并改善肿瘤微环境［33］；CCL5-CCR5抑制剂马拉维若（maraviroc）通过阻断CCL5-CCR5信号轴，可有效阻止TAMs向肿瘤组织的迁移，并进一步抑制它们向M2型极化，从而延缓多种癌症（如乳腺癌［34］、结肠直肠癌［35］和黑色素瘤［36］）的进展；CXCR4选择性拮抗剂普乐沙福（plerixafor）可拮抗CXCL12与CXCR4的结合，抑制CXCR4和CXCL12介导的趋化作用，减少TAMs招募并激活肿瘤免疫应答［37-38］；在临床模型中，利用信号调节蛋白α（SIRPα）以及整联蛋白相关蛋白（CD47）拮抗剂，通过阻断SIRPα-CD47信号通路，能够有效诱导TAMs吞噬癌细胞，并同时刺激抗肿瘤T细胞反应［39］；髓样细胞触发受体2（TREM2）抑制剂通过干扰巨噬细胞的迁移、存活和细胞因子产生的信号通路，抑制TAMs向肿瘤部位迁移，降低其在肿瘤微环境中的存活率，从而减少对肿瘤的支持作用［40］。

5小结

TAMs具有多元化的来源和复杂的极化过程，在肿瘤发展中展现出不同的功能。通过单细胞测序等技术，研究者们对TAMs的亚型有了更深入的认识。TAMs与肿瘤微环境中的其他细胞相互作用，共同影响肿瘤的生长和转移。针对TAMs的靶向治疗有望成为抗癌的新手段，当前已有多种药物进入临床试验阶段，展现出良好的应用前景。

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（2024-09-24收稿2024-11-11修回）

（本文编辑李志芸）