经肝动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的研究进展

2017-03-06曾姗姗

中国医药导报 2016年33期

曾姗姗

[摘要] 肝细胞癌是一种发病率高的恶性肿瘤。经肝动脉化疗栓塞术（TACE）是治疗肝细胞癌的重要方法之一。本文简述了TACE主要包括传统TACE、球囊阻塞TACE、药物洗脱微球TACE。介绍了TACE治疗肝细胞癌具有一定的优势和相应的适应证，需要根据患者的具体病情，综合分析，可以考虑采用联合治疗，克服单个治疗的缺点，达到互补的作用，提高临床疗效。回顾了TACE治疗肝细胞癌后的疗效评估，主要包括CT、超声、核磁共振成像和PET-CT。分析表明TACE治疗肝细胞癌具有较好的临床效果，但仍存在一定的临床问题。

[关键词] 化疗栓塞；肝肿瘤；治疗；综述

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（c）-0056-05

Current status of transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of hepatocellular carcinoma

ZENG Shanshan1，2

1.Department of Biomedical Engineering， Wuhan University School of Basic Medical Sciences， Hubei Province， Wuhan 430072， China； 2.Department of Radiological， the Second People's Hospital of Yichang City， Hubei Province， Yichang 443000， China

[Abstract] Hepatocellular carcinoma （HCC） is a high incidence of malignant tumor. The transcatheter arterial chemoembolization （TACE） has become one of the important methods for the treatment of HCC. This article briefly describes the TACE， mainly including traditional TACE， balloon blocking TACE， drug eluting microspheres TACE； introduces the TACE treatment of HCC has certain advantages and the corresponding indications， according to the specific condition of patients， comprehensive analysis； considers the use of combination therapy to overcome the shortcomings of a single treatment to achieve complementary effects and improve clinical efficacy. The clinical efficacy of TACE in the treatment of HCC is reviewed including CT， ultrasound， magnetic resonance imaging （MRI） and PET-CT shows that TACE treatment of HCC has a good clinical efficacy， but there are still some clinical problems.

[Key words] Chemoembolization； Liver carcinoma； Therapy； Review

肝細胞癌是一种发病率高、危害性大的恶性肿瘤，在所有恶性肿瘤中发病率排名第5位，病死率排名第3位，每年的新增病例数为62.6万例左右，每年死亡数达59.8万例[1]。每年新增的病例有55%左右发生在中国，占我国肿瘤死亡率的第2位。患者发现并确诊时大多已是肝细胞癌晚期，5年生存率约为5%，约50%的患者只能进行非手术治疗，肝脏部分切除和肝脏移植虽然已经成为使患者无病生存的重要手术方法，但是肝癌晚期、多种疾病并存、肝脏来源受限、患者肝功能的储备差等诸多原因，仅15%左右患者可进行肝脏切除或肝脏移植等手术治疗[2-3]。目前经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、经皮无水酒精注射（percutaneous ethanol injection，PEI）、微波凝固（microwave coagulation，MCT）等介入治疗方法成为无法进行外科手术治疗的肝癌患者的主要选择，而其中TACE是使用最广泛、得到普遍认可的治疗方法，故现就TACE治疗肝细胞癌的现状做一综述。

1 经肝动脉化疗栓塞简介

1.1 传统经肝动脉化疗栓塞

传统TACE是目前使用最广泛的治疗方法，主要通过导管将具有细胞毒性的抗癌药物同碘油混合制成混合液在供血动脉中有选择性地注入肿瘤内，再使用栓塞剂对肿瘤的动脉进行阻塞[4]。随着导丝及微导管技术的迅速发展，微导管能够更加深入肝动脉，接近肝脏肿瘤，从而提高治疗的安全性。传统TACE治疗过程中使用的抗肿瘤药物主要包括顺铂、多柔比星、丝裂霉素、表柔比星等，目前尚无发现哪种药物较优[5]。碘油在TACE治疗过程中的主要作用包括：X线下显示可见，通过动静脉的交通进入肝脏门静脉形成双栓塞，增强疗效，方便药物的运输，能够对肝脏肿瘤有高选择性，超过80%可进入肿瘤组织。TACE技术中常用栓塞剂包括聚乙烯醇、明胶海绵等，其中明胶海绵具有廉价、可吸收、安全等优点，使用广泛[6]。

1.2 球囊阻塞经肝动脉化疗栓塞

在传统TACE的灌注中，动脉的血流可能会出现变慢甚至暂停，肝窦及肝脏门静脉的血可能会反流到肝脏肿瘤内，从而使后面的碘油及抗肿瘤药物不能充分进入到肝脏肿瘤内，甚至进入周围肝实质的动脉内，损害正常肝脏组织[7-8]。球囊阻塞TACE则是通过球囊导管来阻塞肝动脉和肝静脉，改变肝脏血流的动力学，增加灌注的压力，减少动脉的血流，从而使抗肿瘤药物及碘油更加完全集中地进入肿瘤内，减少反流，提高治疗效果[9]。但是灌注时如果压力过高也可能形成侧支循环。球囊阻塞TACE技术值得临床进一步研究。

1.3 药物洗脱微球经肝动脉化疗栓塞

药物洗脱微球TACE在理论上可以达到缓慢释放抗癌药物、增加肿瘤组织缺血的强度及时间、延长患者的生存时间的作用[10]。目前研究表明，与传统TACE对比，药物洗脱微球TACE在客观反应率、完全反应率、安全性、肝脏功能、疾病控制、恶心、发热、疼痛等不良反应发生发面具有较大优势，但在癌症进展时间及生存期方面，两种方法比较无明显差异[11-12]。从目前现有研究来看，虽然药物洗脱微球TACE技术与传统TACE技术在患者总生存期、病情进展等方面无明显改善，但是药物洗脱微球TACE的治疗次数少于传统TACE[13]，具体的临床疗效对比还需要更进一步研究，目前这种方法在我国还未广泛应用，主要与医疗保险、价格等因素有关，是否应该在中国推广使用需要更进一步的临床研究。

2 经肝动脉化疗栓塞的优势、适应证

TACE治疗肝细胞癌患者具有较大优势，在患者肝脏肿瘤的供血细胞内注入抗肿瘤的药物，能够将肝癌细胞暴露于较高浓度的药物环境中，同时又能减少药物带来的全身性的毒副作用，栓塞剂可以栓塞肿瘤的微血管，减少因为血流冲刷从而带走抗肿瘤药物降低浓度，减少药物从肿瘤组织中流失，延长药物的治疗作用[14]。栓塞肿瘤组织的供血动脉能够引起肿瘤组织缺血，肿瘤组织内高浓度的药物同缺血共同作用最终导致肿瘤组织的坏死。目前已有研究证明碘油注入肿瘤组织后能够大大增强肿瘤的坏死[15]。

TACE的主要适应证：①巨型肝癌患者行手术切除前，先通过TACE治疗可以缩小肿瘤的大小，提高二次手术的成功率。②原发性或转移性肝细胞癌及不愿意接受手术治疗的小肝癌。③肝脏肾脏功能无严重的损害并且无严重腹水及黄疸的患者。④肝细胞癌手术切除不彻底，复发或者其他疗法治疗失败的患者。⑤肝细胞癌患者行根治性切除术后40 d左右需行TACE治疗，清除掉残留于肝脏组织内的癌细胞，降低复发率。⑥随着TACE技术的进步，之前认为的TACE治疗禁忌证已不再是绝对禁忌证，如胆道阻塞，可先对胆道进行引流降低患者胆内的压力及胆红素的水平，改善患者肝功能后再行TACE，在TACE治疗时辅以抗生素治疗；患有肝脏门静脉或肝动脉或肝静脉的动静脉瘘患者，可根据瘘口闭塞状况，若闭塞较好可行TACE，闭塞状况不佳则不能行TACE；对于伴有肝脏门静脉左支或者门静脉2级分支癌栓患者，如肝脏功能在Child B级以上可以考虑进行TACE治疗；对于伴有门静脉右支或主干癌栓，但未发生完全阻塞或者已经建立了有效的侧支循环，如肝功能Child B级以上且无严重肝硬化的患者可采取TACE治疗，治疗时应进行超选择插管，并适量减少抗癌药物和栓塞剂的使用[16]。

3 经肝动脉化疗栓塞的联合治疗

3.1 经肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗

RFA治疗是临床上目前最常用的物理消融方式，主要原理是由电子发生器发射射频电流，通过电极针对肿瘤周围组织产生热凝固性的变性坏死；主要适用于肝脏肿瘤直径< 3 cm，全部由肝脏实质包围，不在肝门区，位于患者的肝包膜下面2 cm甚至更深，远离肝脏的大血管和胆管[17]。TACE和RFA联合治疗肝细胞癌，TACE可以阻断肝脏肿瘤的血流供应，在RFA治疗时射频电流的热能不容易随着血流流失，一定程度上消除热沉降效应，提高了肿瘤的局部温度，从而提高治疗效果。已有研究报道TACE联合RFA治療肝细胞癌效果在患者生存期和生存率方面明显高于单纯TACE治疗[18]。

3.2 经肝动脉化疗栓塞联合抗肿瘤血管生成药

肝细胞癌是血管较为丰富的肿瘤，多数肝细胞癌患者均可见血管出现异常增生，癌细胞中发现促血管生长因子的过度表达，新生血管能够给肿瘤组织提供充足的氧气和营养物质，使肿瘤能够迅速生长[19]。减少肿瘤组织的血流供应，就能够在一定程度上抑制肿瘤的生长，研究发现，缺乏新生血管供血的情况下，肝脏肿瘤将处于2～3 mm大小的状态[19]。TACE治疗肝细胞癌容易发生转移和复发，主要是侧支循环的建立。而抗肿瘤血管生成药物主要抑制新生血管，不对现存血管产生作用，主要的药物包括血管抑素、反应停、TNP2470、内皮抑素、基质金属蛋白酶抑制剂等[20]。TACE联合抗肿瘤血管生成药物使用能够产生较好的临床疗效，已有研究发现，两者联合治疗肝细胞癌的1年生存率和甲胎蛋白下降程度明显高于单纯的TACE治疗[20]。目前TACE联合抗肿瘤血管生成药技术还未成熟，需要更进一步研究。

3.3 经肝动脉化疗栓塞联合经皮无水乙醇注射治疗

PEI治疗主要通过向肿瘤组织内注入无水乙醇，使肿瘤细胞发生脱水、蛋白质发生变性坏死，具有简单、费用低、安全等优点，主要针对肿瘤直径≤ 3 cm的小肝癌。主要缺点包括：大多需要进行多次注射治疗，肝功能容易受到损伤；在治疗过程中难以控制无水乙醇的流向，较易损伤正常的肝脏组织；对于较大的肝脏肿瘤，无水乙醇不易渗透，肿瘤细胞灭活效果不佳[21-22]。TACE联合PEI治疗肝癌可以形成互补，TACE治疗能够阻断肝癌组织的血流供应，使肿瘤组织缺血坏死，肿瘤组织内的纤维隔出现崩解，促进无水乙醇的扩散，扩大治疗范围；TACE能够使肿瘤组织内的血流运行不畅，无水乙醇不容易被带走，增强了无水乙醇对肿瘤组织的杀伤力，并且可以减少对正常肝脏组织的损伤。有研究发现，TACE联合PEI治疗肝癌1年生存率为96.9%，2年生存率为71.9%，3年生存率为37.5%，明显高于单纯采用TACE治疗[23]。

3.4 经肝动脉化疗栓塞联合基因治疗

随着现代医学分子生物学技术的发展，基因治疗已经逐渐引起人们的重视，具有较好的发展前景。根据目前研究发现，把重组人的P53腺病毒基因通过介入方式导入进肿瘤内，具有较好的临床疗效，并发现用重组人的P53腺病毒基因联合TACE来治疗肝细胞癌具有较好的安全性[24]。此方法目前仍处于动物研究的阶段，需要更进一步的研究。

3.5 经肝动脉化疗栓塞联合放疗

随着放疗技术和设备的进步，放疗在肝脏的治疗中显示出重要的作用。三维立体的适形放疗是应用广泛的放疗技术，在尽可能保护肝脏正常组织的情况下，杀死肝脏肿瘤细胞。三维立体的适形放疗联合TACE治疗肝细胞癌具有较大的优势，主要体现在：①首先进行TACE治疗，可以一定程度上减轻放疗的肿瘤负荷，提高肿瘤组织放射的治疗剂量；②放疗可以治疗TACE难以到达的肿瘤周边的癌组织、门静脉的癌栓等；③TACE治疗结束后碘油会高选择性地潴留在肿瘤组织内，使放疗时对肿瘤组织的定位更加精准，从而减少放疗对正常组织的损伤；④TACE治疗过程中使用的抗癌药物对放疗具有增敏的作用，能够提高肿瘤组织对放疗的敏感性[25]。

4 经肝动脉化疗栓塞治疗效果的影像学评估

4.1 计算机断层扫描CT

CT平扫加增强是评估肝细胞癌TACE治疗效果的最普遍的方法，能够简单直观地显示碘油分布状况和抗癌药物沉积情况。但是碘油的沉积状况不是判断肝癌治疗效果的唯一标准，碘油沉积良好的区域肿瘤组织不一定全部坏死，碘油缺失的区域肿瘤不一定残留或者复发。CT灌注成像能够通过测定肝脏组织内的灌注量反映肝脏的血流动力学的变化，既能显示肝脏的形态学方面的变化也能反映其生理功能的变化[26]。CT灌注成像主要通過对特定层面进行动态的扫描来获得该层面的时间-密度曲线，基于该曲线，利用相应的数学模型可以计算出灌注的参数，主要包括肝血容量、平均通过时间、肝血流量等。CT灌注成像不仅能够精确地评价肿瘤的大小，还能定量地评估肿瘤血流动力学情况。TACE治疗肝细胞癌后灌注参数的变化与肝癌的治疗效果具有重要相关性，因此应用CT灌注成像可以判断TACE治疗后肝脏癌组织的活性，对于判定治疗效果具有重要意义。

4.2 超声

彩色多普勒超声可以直接测量肝脏、肿瘤组织及周边组织的血流动力学的变化，并且碘油沉积不会影响其观测结果，但是对于小肿瘤，尤其是低流速肿瘤血管存在一定局限性。超声造影是今年来发展起来的一种评价组织灌注和微循环的新兴技术，通过病灶局部的血流供应特点来反映病变情况，可以对TACE治疗肝细胞癌效果进行评估并且为后续的治疗提供参考依据。但是超声也存在一些目前尚未能解决的问题，例如超声探头的扫查平面较为局限，不能够全面掌握病灶周围以及相邻病灶的情况；当病灶部位血流较少时，容易出现漏诊；超声检查结果的准确性与操作者的能力及经验密切相关等。这些问题的存在让超声在肝癌TACE治疗评估的价值受到一定影响。

4.3 核磁共振成像

核磁共振成像（MRI）近年来成像方法、采集速度、扫描序列及图像质量等方面均有较大发展，使MRI在肝脏肿瘤的诊断及疗效评估中具有极其重要的作用，能够在某些方面弥补CT检查的不足，更加全面有效地评估肝细胞癌治疗的效果，特别是对碘油出现不均匀沉积的患者。大面积残存的肿瘤组织，MRI检查在增强的早期出现明显的强化，呈现出高信号，而出血、凝固性坏死及纤维化的组织则不会出现明显强化。MRI主要包括：①动态增强扫描：对于TACE治疗肝细胞癌后，能够发现早期的残余病灶，对于预测患者的残余肿瘤具有较高的敏感性。②弥散加权成像：通过表观弥散系数即ADC反映组织的细微结构，可以为TACE治疗后的肝癌患者的治疗及随访提供重要信息。③磁共振波谱：是一种检测器官和组织代谢物成分的无创检查，对于TACE治疗肝细胞癌后早期疗效具有较好的预测作用[27-28]。

4.4 正电子发射计算机断层显像CT

正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET）是反映患者病变分子、基因及代谢状态的设备。PET-CT是将PET和CT两者整合到一个仪器上，患者通过检查可以同时得到PET的人体代谢的图像和CT的解剖的图像，能够在反映生物相关代谢信息的同时准确定位解剖位置，有助于更加准确地判断疾病。PET-CT对肝癌患者具有早发现、早预防、早诊断的重要价值，能够让肝癌患者更早地治疗疾病，提高疗效。TACE治疗肝癌的患者预后主要与患者病灶中碘油的沉淀过程相关，PET-CT能够在分子水平通过癌症细胞葡萄糖代谢的增加情况来评估其代谢活性，确定肝细胞癌的病灶残留、复发及转移情况，进一步地指导治疗。

5 小结

对于无法进行肝脏切除术或肝移植手术的肝癌患者，目前介入治疗成为被广泛认可的局部治疗方案，其中以经肝动脉化疗栓塞术TACE应用最为广泛。TACE主要包括传统TACE、球囊阻塞TACE、药物洗脱微球TACE。其中，传统TACE是应用最普遍、技术最成熟的；球囊阻塞TACE具有较好的应用前景，值得临床推广应用；药物洗脱微球TACE技术尚未完全成熟，需要更进一步的研究。TACE治疗肝细胞癌具有一定的优势和适应证，只有严格遵守TACE治疗的适应证，才能更好地应用TACE。需要根据患者的具体病情，综合分析，可以考虑采用联合治疗，如TACE联合RFA治疗、联合抗肿瘤血管生成药、联合PEI治疗、联合基因治疗、联合放疗等，联合治疗可以克服单个治疗的缺点，达到互补的作用，提高临床疗效。TACE治疗肝细胞癌后的疗效评估主要包括CT、超声、核磁共振成像和PET-CT。综合来说，TACE治疗肝细胞癌具有较好的效果，但是仍有很多问题亟需进一步的研究。

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