安罗替尼联合卡瑞利珠单抗治疗标准化疗失败驱动基因阴性晚期NSCLC的效果

【摘要】 目的：分析安罗替尼联合卡瑞利珠单抗治疗标准化疗失败的驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的效果。方法：研究对象为连云港市中医院2021年6月—2023年6月接收的标准化疗失败的驱动基因阴性晚期NSCLC患者，共纳入86例，根据不同治疗方法将患者分为对照组（n=45）和观察组（n=41）。对照组给予安罗替尼治疗，观察组在对照组基础上结合卡瑞利珠单抗治疗，两组均治疗3个疗程。对比两组临床疗效，以及治疗前和治疗后的免疫功能（CD3+、CD4+、CD4+/CD8+）、肿瘤标志物[糖类抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）、鳞状细胞癌抗原（SCCA）]、程序性死亡受体1（PD-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、肺功能。结果：观察组的治疗总有效率[39.02%（16/41）]较对照组[17.78%（8/45）]高（Plt;0.05）；观察组治疗后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、肺功能指标均高于对照组，肿瘤标志物、PD-1、VEGF水平均低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。结论：安罗替尼联合卡瑞利珠单抗有助于提高标准化疗失败的驱动基因阴性晚期NSCLC患者的临床效果，改善免疫功能和肺功能。

【关键词】 安罗替尼 卡瑞利珠单抗 驱动基因阴性 晚期非小细胞肺癌 血管内皮生长因子 肿瘤标志物

Effect of Anlotinib Combined with Camrelizumab in the Treatment of Driver Gene Negative Advanced NSCLC with Failed Standard Chemotherapy/WU Chunmei， FENG Yulai. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： 0-019

[Abstract] Objective： To analyze the effect of Anlotinib combined with Camrelizumab in the treatment of driver gene negative advanced non-small cell lung cancer （NSCLC） with failed standard chemotherapy. Method： The study subjects were patients with driver gene negative advanced NSCLC with failed standard chemotherapy received by Lianyungang Hospital of TCM from June 2021 to June 2023， and a total of 86 patients were included and divided into control group （n=45） and observation group （n=41） according to different treatment methods. The control group was treated with Anlotinib， and the observation group was treated with Camrelizumab on the basis of the control group. Both groups were treated for 3 courses of treatment. The clinical efficacy， immune function （CD3+， CD4+， CD4+/CD8+）， tumor markers [carbohydrate antigen 125 （CA125）， carcinoembryonic antigen （CEA）， squamous cell carcinoma antigen （SCCA）]， programmed death-1 （PD-1）， vascular endothelial growth factor （VEGF） and pulmonary function before and after treatment were compared between the two groups. Result： The total effective rate of observation group [39.02% （16/41）] was higher than that of control group [17.78% （8/45）] （Plt;0.05）. After treatment， CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ and pulmonary function indexes in observation group were higher than those in control group， and tumor markers， PD-1 and VEGF levels were lower than those in control group， the differences were statistically significant （Plt;0.05）. Conclusion： The combination of Anlotinib and Camrelizumab can improve clinical effect in patients with driver gene negative advanced NSCLC with failed standard chemotherapy， and improve immune function and pulmonary function.

[Key words] Anlotinib Camrelizumab Driver gene negative Advanced non-small cell lung cancer Vascular endothelial growth factor Tumor markers

First-author's address： Department of Pharmacy， Lianyungang Hospital of TCM， Lianyungang 222004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.004

非小细胞肺癌（non-small cell lung canccer，NSCLC）在所有肺癌病例中占比达到85%[1]，但早期阶段缺乏明显症状，导致多数患者在确诊时已发展至中晚期[2]。传统的治疗方法包括手术、放疗和化疗，但对晚期NSCLC患者的治疗效果有限，且许多患者在接受标准化疗后常常出现耐药性。近年来，随着对肿瘤微环境及免疫逃逸机制研究的深入，靶向治疗和免疫治疗逐渐成为晚期NSCLC治疗的重要手段[3]。虽然大部分驱动基因阴性的晚期NSCLC患者并无靶向治疗指征，但安罗替尼能通过抑制血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体的活性，抑制肿瘤血管生成及肿瘤生长，并促进肿瘤细胞凋亡，已在肺癌、甲状腺癌及肾细胞癌等肿瘤的治疗中展现出显著的抗肿瘤效果[4]。此外，卡瑞利珠单抗作为一种程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）通路的免疫检查点抑制剂，在提高患者免疫系统识别和杀伤肿瘤细胞方面显示出了潜力[5]。它通过阻断PD-1与其配体程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的相互作用，解除肿瘤微环境中对T细胞的抑制作用，从而激活T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤功能，进而增强患者免疫系统对肿瘤的清除能力。尽管这两种药物在单独使用时各有优势，但由于肿瘤的复杂性及其微环境的多变性，单一治疗通常效果有限。联合应用安罗替尼和卡瑞利珠单抗，理论上可以通过不同机制的协同作用，增强治疗效果，降低耐药性风险。因此，本研究探讨这种联合用药方式在标准化疗失败的驱动基因阴性晚期NSCLC患者中的应用效果，探讨这种联合治疗策略的临床应用价值和意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为连云港市中医院2021年6月—2023年6月接收的标准化疗失败的驱动基因阴性晚期NSCLC患者，共纳入86名。纳入标准：（1）符合驱动基因阴性晚期NSCLC标准[6]，并经影像学检查确诊；（2）在本院接受治疗，且临床资料完整；（3）既往接受nab-PC方案化疗失败（病情进展或化疗无法耐受）。排除标准：（1）存在其他部位的恶性肿瘤；（2）合并血液系统疾病；（3）存在免疫系统疾病；（4）肝肾等器官功能障碍。根据不同治疗方法将患者分为对照组和观察组，对照组45例，观察组41例。本研究经本院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

对照组仅应用安罗替尼（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司，批准文号：国药准字H20180004，规格：12 mg），口服，1次/d，12 mg/次，服用14 d为1个疗程，共治疗3个疗程，每个疗程间隔7 d。观察组应用安罗替尼联合卡瑞利珠单抗（生产厂家：苏州盛迪亚生物医药有限公司，批准文号：国药准字S20190027，规格：200 mg），21 d为1个疗程，每个疗程首日将200 mg卡瑞利珠单抗溶于200 mL 0.9%的氯化钠溶液（生产厂家：华仁药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20023145，规格：500 mL︰4.5 g）中进行静脉滴注，同样治疗3个疗程，安罗替尼用法用量与对照组一致。

1.3 观察指标及判定标准

（1）临床疗效。治疗后评估，①完全缓解：肿瘤完全消失且持续超过1个月；②部分缓解：肿瘤直径之和减少≥30%，持续超过1个月；③疾病稳定：肿瘤直径之和减少≤30%，或增加≤25%；④疾病进展：肿瘤直径之和增加gt;25%，或有新肿瘤出现[7]。总有效率为完全缓解率+部分缓解率。（2）免疫功能。使用深圳博兴生物科技有限公司生产的Quanteon流式细胞仪，分别在治疗前和治疗后检测患者血清中的CD3+、CD4+，并计算CD4+/CD8+。（3）肿瘤标志物。通过化学免疫发光法检测治疗前和治疗后患者血清中的糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）。（4）PD-1和VEGF。通过酶联免疫吸附试验检测治疗前和治疗后患者血清中PD-1和VEGF。（5）肺功能。分别于治疗前和治疗后，用荟翊医疗科技（上海）有限公司生产的BTL-08 SPIRO肺功能仪检测用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、最大自主通气量（maximal voluntary ventilation，MVV）。

1.4 统计学处理

数据利用SPSS 27.0软件处理分析。符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对t检验；计数资料用率（%）表示，用字2检验。Plt;0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料对比

观察组中男23例，女18例；平均年龄（66.75±7.14）岁；平均体重指数（BMI）（21.28±3.53）kg/m2；临床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期22例；病理类型：腺癌21例，鳞癌13例，腺鳞癌7例。对照组中男26例，女19例；平均年龄（66.53±7.19）岁；平均BMI（21.49±3.68）kg/m2；临床分期：Ⅲ期20例，Ⅳ期25例；病理类型：腺癌22例，鳞癌15例，腺鳞癌8例。两组基线资料对比，差异均无统计学意义（Pgt;0.05），具有可比性。

2.2 两组疗效对比

观察组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（字2=6.343，P=0.012），见表1。

2.3 两组治疗前后免疫功能对比

两组治疗前的免疫功能指标对比，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组患者免疫功能指标均高于治疗前，且观察组免疫功能指标均高于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后肿瘤标志物对比

治疗前两组肿瘤标志物水平对比，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组肿瘤标志物水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表3。

2.5 两组治疗前后PD-1和VEGF水平对比

治疗前，两组PD-1和VEGF水平对比，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组PD-1和VEGF水平均低于治疗前，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表4。

2.6 两组治疗前后肺功能对比

治疗前两组FVC、FEV1和MVV对比，差异均无统计学意义（Pgt;0.05）；治疗后，两组肺功能均较治疗前提高，且观察组肺功能指标均高于对照组，差异均有统计学意义（Plt;0.05）。见表5。

3 讨论

晚期NSCLC患者长期生存率低，在一线治疗失败后，通常推荐使用拓扑替康作为二线治疗，但其治疗效果持续时间短且副作用较多[8]。此外，目前关于NSCLC患者的靶向治疗多数为针对驱动基因阳性NSCLC患者，驱动基因阴性NSCLC患者治疗后疾病多仍发生进展。安罗替尼是一种多靶点小分子抗血管生成靶向药物，通过抑制胞外信号调控激酶通路和干细胞因子受体/Janus激酶信号通路，显著抑制肿瘤细胞的增殖、侵袭与迁移。梁丹等[4]的研究表明，安罗替尼治疗不耐受化疗的驱动基因阴性晚期NSCLC患者，客观缓解率和疾病控制率分别为56%和70%。然而，由于肿瘤的异质性和耐药性，其单独应用仍存在一定局限性。卡瑞利珠单抗作为免疫检查点抑制剂，通过激活患者的免疫系统可进一步对抗癌细胞[9]。因此，安罗替尼和卡瑞利珠单抗的联合使用，结合了靶向治疗和免疫治疗的协同作用，有望克服单药治疗的不足，进而提高疗效。

本研究结果显示，观察组患者联合用药后，其治疗总有效率较仅使用安罗替尼的对照组高，且治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，说明联合用药能更有效改善患者的免疫功能，并控制肿瘤的生长和扩散。过去的研究表明，安罗替尼能通过靶向ALK阳性肿瘤细胞，抑制其生长与分裂。因为安罗替尼能结合到ALK酶活性位点，阻止ATP与ALK的结合，导致下游信号通路，如PI3K/AKT和MAPK路径的中断，最终抑制肿瘤细胞的生长、诱导细胞凋亡，并抑制肿瘤的进展和扩散。然而，它对免疫系统调节的影响相对有限[10]。观察组中T细胞亚群指标的改善反映了患者免疫系统活性的提高，这在肿瘤治疗中尤其重要。Macy等[11]的研究表明，T细胞能够通过主要组织相容性复合体介导的抗原呈递机制识别并清除肿瘤特异性抗原。同时，特异性T细胞对先前接触过的肿瘤抗原会产生长期记忆，能在肿瘤复发或转移时迅速启动免疫应答[12]。卡瑞利珠单抗作为PD-1路径的免疫检查点抑制剂，能够解除肿瘤微环境中的免疫抑制，激活T细胞的免疫应答。Rajasekaran等[13]也在研究中指出，通过解除PD-1/PD-L1介导的T细胞抑制，卡瑞利珠单抗能够增强机体对肿瘤细胞的免疫监视与杀伤，从而提高CD3+、CD4+的活性。本研究中，观察组患者的肿瘤标志物水平治疗后均低于对照组，这进一步反映了肿瘤负担的减轻，表明联合治疗不仅能直接靶向肿瘤细胞，也有效激活了患者的免疫系统，提高了对肿瘤的综合控制能力。因为安罗替尼能通过特异性抑制肿瘤细胞内的关键信号转导通路导致肿瘤细胞生长受阻，进而导致细胞死亡[14]。而卡瑞利珠单抗增强了T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，使T细胞受体能够识别并激活特异性T细胞，发起针对肿瘤细胞的攻击[15]。

以往的研究表明，免疫检查点PD-1和其配体PD-L1是调节免疫系统活性的关键分子，它们在维持免疫耐受中发挥着重要作用[16]。Chen等[17]研究结果显示，当PD-1与PD-L1结合时，可以抑制T细胞的活性，减少细胞因子的产生，并阻止T细胞对肿瘤细胞的攻击。此外，PD-1/PD-L1相互作用还能促进调节性T细胞的功能，进一步增强免疫抑制环境。本研究中，观察组PD-1水平在治疗后显著降低，且低于对照组。这主要归因于卡瑞利珠单抗通过降低PD-1水平，减少了对T细胞的抑制，恢复了其对肿瘤细胞的攻击能力，从而增强了免疫系统对肿瘤的清除效率[18]。这种作用机制不仅直接提高了肿瘤治疗的有效性，还可以促进长期免疫记忆的形成，有助于防止肿瘤复发。Reck等[19]的研究结果也显示，接受PD-1抑制剂治疗的NSCLC患者，5年总生存率较化疗患者提高了90%。也有研究指出，VEGF作为一种促血管生成因子，能为肿瘤提供所需的氧气和营养，对于肿瘤生长和转移至关重要[20]。Niu等[21]的研究显示，VEGF与PD-1共同参与并调节肿瘤微环境，影响肿瘤的免疫逃逸机制，VEGF不仅促进肿瘤血管生成，还能通过抑制树突状细胞的成熟和功能，减弱免疫系统对肿瘤的识别和反应。此外，VEGF能够增加肿瘤微环境中调节性T细胞的浸润和活性，进一步抑制免疫应答。本研究中，观察组患者治疗后的VEGF水平较对照组低，也反映了通过激活免疫系统的效应细胞，可以直接或间接调节VEGF的表达及其信号通路，进而增强治疗效果。因为激活的T细胞可以分泌一系列促炎和抗炎细胞因子，这些因子能够影响巨噬细胞和树突状细胞来调控VEGF的表达[22]。另外，免疫反应通过消减肿瘤细胞数量，降低了肿瘤本身产生VEGF的能力，进一步抑制了肿瘤的血管生成。通过抑制血管生成来削弱肿瘤的营养供应和生长条件，也可减少肿瘤相关的肺部水肿和炎症，进一步改善肺功能，所以观察组患者治疗后的肺功能指标均较对照组高。

综上所述，安罗替尼的靶向治疗优势和卡瑞利珠单抗的免疫调节作用相结合，有助于提高治疗效果，为标准化疗失败的驱动基因阴性晚期NSCLC患者提供了一种治疗选择，有望改善患者的预后和生活质量。然而，免疫检查点抑制剂的应用也可能引起一系列免疫相关副作用，在临床应用中需关注联合治疗可能增加的不良反应风险。本研究样本数量较小，这可能限制了统计结果的推广性，且研究为单中心研究，可能存在选择偏倚和治疗执行偏倚，影响结果的普遍适用性。未来研究需要扩大样本量、进行多中心合作，以及加强对长期疗效、生存质量及安全性方面的深入分析，以验证本研究结果的稳定性和广泛适用性。

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（收稿日期：2024-11-21） （本文编辑：陈韵）