抗肿瘤治疗与心脏毒性的关系及进展

【摘要】 随着医疗水平的发展，抗肿瘤治疗方法不断改进，肿瘤患者生存期明显延长，与此同时，越来越多的抗肿瘤治疗方法对心脏的毒性也被发现，使人们对抗肿瘤治疗相关心脏毒性的认识逐渐提升，临床兴趣日益浓厚，但由于学科交叉的原因仍存在认知不充分情况。本文对常见抗肿瘤治疗致心脏毒性的表现、机制、预防和治疗进行了梳理和总结。

【关键词】 抗肿瘤治疗 心脏毒性 防治

The Relationship and Progress of Anti-tumor Therapy and Cardiac Toxicity/WANG Daifeng， LIU Ying， TAO Siming， DAI Hualei. //Medical Innovation of China， 2025， 22（02）： -188

[Abstract] With the development of medical technology， anti-tumor treatment methods continue to improve， and the survival period of tumor patients is significantly prolonged. At the same time， more and more anti-tumor treatment methods have been found to have cardiactoxicity， which has gradually increased people's understanding of anti-tumor treatment related cardiactoxicity and increased clinical interest. However， due to interdisciplinary reasons， there is still insufficient understanding. This article summarizes the manifestations， mechanisms， prevention， and treatment of cardiactoxicity caused by common anti-tumor treatments.

[Key words] Anti-tumor treatment Cardiotoxicity Prevention and treatment

First-author's address： Dali University， Dali 671003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2025.02.042

2022年ESC肿瘤心脏病指南将心脏毒性定义为肿瘤治疗相关心血管毒性（cancer therapy-related cardiovascular toxicity，CTR-CVT），对抗肿瘤治疗相关的心力衰竭（heart failure，HF）、心肌炎、高血压、心律失常、血管毒性进行了明确规范的定义，而心脏瓣膜病和心包疾病的诊断则同一般人群，而心肌病和HF，则推荐使用描述性术语肿瘤治疗相关心功能不全[1]。根据病理变化特点可将心脏毒性分为Ⅰ型和Ⅱ型，化疗药物导致的心脏毒性主要是

Ⅰ型，即药物对心肌细胞造成不可逆性超微结构损伤，导致的心脏损伤与累积剂量和治疗时间相关；而靶向药物导致的心脏毒性为Ⅱ型，即药物对心肌细胞超微结构呈良性改变，及时干预或中断抗肿瘤药物治疗能够有效逆转心脏损伤，不呈剂量-毒性反应相关性。此外放射治疗也可能产生心脏毒性。2022年美国肿瘤统计报告指出2022年美国预计有超过60万人、我国预计有近32万人死于恶性肿瘤[2]，同年一项基于恶性肿瘤患者的大型队列研究表明接受放射治疗的患者有13.19%死于心血管疾病[3]。一项基于美国恶性肿瘤患者心血管疾病认为风险研究表明在28种常见恶性肿瘤类型中，有38.0%死于恶性肿瘤本身，11.3%死于心血管疾病，且随着抗肿瘤治疗方法的进展，恶性肿瘤本身导致的死亡率逐渐下降，心血管疾病所致的死亡率甚至超过肿瘤本身，而心血管疾病与抗肿瘤治疗所致的心脏毒性相关[4]。但由于学科交叉导致临床工作人员对心脏毒性的认知及重视不足。本文总结了常见抗肿瘤方法导致的心脏毒性的表现、机制、预防和治疗，帮助医务人员对肿瘤治疗相关心脏毒性有更系统的了解，在抗肿瘤治疗过程更加重视心脏毒性，从而尽可能减少心脏毒性的发生，或在发生后给予积极的治疗。

1 常用化疗药物相关心脏毒性的机制、临床表现及防治措施

随着医学的发展，抗肿瘤治疗手段日新月异，但是化疗仍然是恶性肿瘤最重要的治疗手段之一，具有不可替代的地位。在各系统实体瘤中，化疗联合手术、放疗均取得了良好的疗效。在血液系统等特殊肿瘤中，大剂量化疗可以达到治愈的目的。但是，化疗带来的副作用是化疗剂量限制、影响患者预后最重要的因素。其中，化疗药物所致的心脏毒性发生率高、处理困难是肿瘤医生面临的严重问题。近年来，针对化疗药物所致心脏毒性的机制、临床表现、防治措施的研究取得了很大的进展，肿瘤心脏病学逐渐发展成为一门新兴学科。目前临床上常用的具有心脏毒性的化疗药物有以下几种。

1.1 蒽环类药物

蒽环类药物是特异性细胞抑制剂，是最常用同时也是对多种恶性肿瘤（包括乳腺癌、急性白血病、淋巴瘤等）的高效治疗方案[5]，但因其诱发的心脏毒性限制了临床应用。常用药物包括表柔比星、多柔比星（Doxorubicin，DOX）、柔红霉素等。所致的心脏毒性分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型即急性期，通常发生在治疗后1周或1周内，主要表现为相对罕见的心律失常，通常为可逆的；Ⅱ型包括慢性期和迟发性，前者多在治疗结束后1年内发生，为最常见的形式；后者多发生在停药1年后甚至几十年内，常表现为心律失常和最终的心力衰竭，为不可逆的心肌损伤。蒽环类药物所致心脏毒性的确切机制尚不清楚，目前多认为氧化应激为主要原因，氧化应激是指活性氧（reactive oxygen species，ROS）、活性氮（reactive nitrogen species，RNS）和内在抗氧化系统之间的不平衡[6]。由于心肌细胞中抗氧化应激的物质低于其他组织，心脏组织特别容易受到ROS和RNS损伤。导致氧化应激的机制包括铁过载、一氧化氮（nitric oxide，NO）释放、线粒体功能障碍、自噬和细胞死亡[7-8]。

治疗和预防措施：2022年ESC肿瘤心脏病指南在之前的研究和实验的基础上总结出肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂在预防LVEF降低方面有显著益处。提出右雷佐生和脂质体蒽环类药物目前已经被批准用于CTR-CVT风险高和非常高的患者，且右雷佐生已被正式批准用于晚期或转移性乳腺癌成年患者。聚乙二醇化和非聚乙二醇化脂质体阿霉素被批准用于转移性乳腺癌、晚期卵巢癌、获得性免疫缺陷综合征相关的卡波西肉瘤和多发性骨髓瘤或已经接受高累积蒽环类药物剂量的患者[1]。

1.2 抗代谢类药物

氟嘧啶（Fluoropyrimidine，FP）是一种抗代谢物，用于治疗实体瘤，如结肠癌、乳腺癌和头颈部肿瘤。它具有类似于DNA复制所需的底物和酶的结构。在细胞摄取之后，FP通过每种细胞变得活跃，并通过抑制DNA和RNA合成来发挥其抗肿瘤作用。其心脏毒性是使用FP的潜在致命并发症[9]，其引起的心脏毒性的发生率从1%～19%不等，死亡率为0～13%[10]。最常见心脏毒性表现是FP引起的类似于血管痉挛性的心绞痛，其他常见症状包括心悸、呼吸困难和血压变化，而不太常见的有心肌梗死、心包炎、HF和可逆性心肌病[11]。此外，FP引起的严重心脏毒性表现包括快速性心律失常、冠状动脉夹层、需要主动脉内球囊泵和体外膜肺氧合支持的心源性休克及心脏性猝死[12]。目前其所致的心脏毒性发病机制尚不肯定，最常见的假设包括：可能由蛋白激酶C激活引起的冠状动脉血管痉挛、血管内皮损伤、心肌耗氧量增加、有毒代谢物积聚及直接心肌损伤等[13]。在治疗心脏毒性方面，使用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂和硝酸盐进行血管舒张可有效缓解FP诱发的冠状动脉血管痉挛引起的胸痛和心电图变化，使高达70%的患者出现症状中止[14]。

1.3 抗微管类药物

微管是由微管蛋白二聚体组成的空心圆柱形聚合物，它们在各种细胞功能中起着细胞内运输、细胞形态、细胞器在细胞内的定位、细胞的运动和迁移及有丝分裂纺锤体的组装等至关重要的作用，因此是抗肿瘤治疗的重要细胞靶标[15]。紫杉醇（Paclitaxel，PTX）、长春花生物碱和环噻酮等通过破坏有丝分裂纺锤的稳定诱导增殖细胞中的有丝分裂停滞和凋亡。细胞在有丝分裂过程中无法去构建有丝分裂纺锤体，导致细胞周期停止，停滞在G2/M期[16]。微管类药物常见的心脏毒性包括HF、心肌缺血和心律失常，致命的心脏毒性很少见，最常描述的心脏毒性是缓慢性和快速性心律失常[17]。紫杉烷类药物诱导的心脏毒性的潜在细胞和分子机制尚不清楚，目前已经提出了具有大量组胺释放的超敏反应及随后的传导系统和心律失常的紊乱。因此，建议给予抗炎药（糖皮质激素）和抗组胺药作为治疗紫杉烷类药物诱发的心脏过敏反应的预防性治疗[18]。

1.4 烷化剂类

烷化剂如环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、异环磷酰胺、顺铂、卡莫司汀、白消安、氯甲烷和丝裂霉素也与心脏毒性有关。CTX和顺铂是大多数器官移植制备方案的主要药物，也是一种广泛活跃的抗癌免疫抑制剂。在高剂量下，CTX可以单独使用或与骨髓移植联合用于实体瘤和淋巴瘤的治疗。CTX诱导的心脏毒性包括心肌缺血、HF、心律失常、高血压和动脉血栓栓塞。其诱导心脏毒性的机制包括氧化和硝化应激、导致心肌细胞炎症的蛋白质加合物形成、钙稳态改变、程序性细胞死亡、心肌细胞肿胀、核分裂、空泡化和信号通路改变。如果不及时诊断或治疗，这些事件会导致心肌疾病，包括HF，并可能导致死亡[19-20]。二甲双胍可通过抑制ROS的产生，维持能量产生来减轻线粒体损伤，以及激活AMPK抗氧化剂，抗炎和抗凋亡特性来提供对烷化剂类心脏毒性的保护和预防。

2 靶向药物

随着分子生物学的发展，人们发现了越来越多的肿瘤特异性的基因突变位点和信号通路，这点突变位点和信号通路对肿瘤的发生和发展起着重要作用，故出现了针对特定基因和信号通路的靶向药物。常见的包括抗HER2类、抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）靶向药物、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制剂、鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B基因（murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）抑制剂[21]。目前最常见和常用的抗HER2靶向药物曲妥珠单抗通过抑制HER2裂解、下调HER2表达及干扰HER2信号转导对HER2过度表达的乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌及结直肠癌患者有良好的疗效[22]。贝伐珠单抗是目前最常用的VEGF抑制剂，通过直接抑制血管生成、促进肿瘤组织内预先存在的内皮细胞凋亡、降低异常的血管通透性和肿瘤内压力、抑制促血管生成炎症反应等作用被批准用于治疗包括结直肠癌、肺癌、乳腺癌及胶质母细胞瘤等多种实体瘤，并显现出显著的疗效[23]。常见的EGFR抑制剂包括：奥希替尼、吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼，通过抑制EGFR影响DNA合成、细胞周期、细胞增殖、细胞转移和侵袭等致癌作用，对多种表现出EGFR活性的增加恶性肿瘤如胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、头颈部癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌有显著疗效[24-25]。突变的BRAF是多种组织起源的癌症中基因改变的主要驱动基因。FDA批准使用BRAF抑制剂如索拉非尼、达拉非尼通过对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路输出的抑制对显示BRAF突变的黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等恶性肿瘤发挥治疗作用[26]。靶向治疗药物具有副作用小、定位准确、适用性好、特异性高等优点，但由于其精准的定位会产生严重的毒性，心脏毒性便为其中之一。以上几类常用靶向药物共同且常见的心脏毒性为HF，其次为高血压，而QT间期延长、心房颤动、心肌缺血则相对罕见[21]。它们导致心脏毒性的机制尚不完全清楚，目前其导致心脏毒性的机制均可能与其抑制或阻断了相关通路和靶向分子对血管生成、内皮维持和心脏保护作用相关[27-28]。而心脏毒性的出现则限制了靶向药物的使用，因此在开始靶向药物之前应充分评估左心室功能后再使用，治疗期间仍需严密监测有无心脏毒性产生。各类靶向药物治疗期间产生心脏毒性的相关治疗方法大体一致。如一旦出现心脏毒性在确保病情稳定之前均应考虑停用靶向药物，同时HF时需积极抗HF治疗，高血压时积极降压治疗，治疗方案通常遵循HF和高血压一线治疗的国家指南。若经过一段时间的治疗后患者HF纠正、症状消失、血压达标或尽管心衰未纠正、血压仍偏高但没有靶向药物替代治疗时可在密切监测的相关指标的情况下再次尝试使用原靶向药物[21，29]。

3 免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）

ICI通过释放受抑制的抗肿瘤免疫反应起抗肿瘤作用。迄今为止，FDA已批准7种ICI用于治疗12种不同的癌症，最常见的适应证是黑色素瘤和非小细胞肺癌[30]。它们可能导致的免疫相关不良事件涉及胃肠道、内分泌腺、皮肤和肝脏等多个器官，汇总发生率在54%～76%。心血管系统受累的发生率lt;1%，在心血管不良事件中，心肌炎是最常见和最危险的，有从无症状生物标志物升高到暴发性心肌炎伴心源性休克等多种表现，其中常见的首发症状包括呼吸困难、心悸、胸痛等，这些症状最常发生在ICI治疗早期，高达80%发生在治疗开始后的前3个月内。其他不常见的ICI相关心脏毒性表现包括心包疾病、心律失常、急性冠脉综合征、HF、心源性休克或猝死等[31-32]。虽然与心脏毒性发展的确切机制尚不完全清楚，但有证据表明，表达常见高频受体的T细胞对肿瘤和受累组织共有的抗原的强烈增殖和活化有一定作用。皮质类固醇是ICI相关性心肌炎免疫抑制治疗的主要药物，但治疗应根据每位患者的病史、合并症、基础疾病状态、不良事件的类型、数量和严重程度，以及耐受皮质类固醇的能力进行个体化治疗[33]。

4 放射治疗

放射治疗是现代肿瘤治疗的关键组成部分，可以通过高剂量的电离辐射杀死肿瘤细胞并缩小肿瘤从而降低肿瘤复发率和死亡率。虽然这种局部治疗可以控制肿瘤进展并延长生存时间，但它也会导致一些不良事件，尤其是心血管不良事件，包括：心包疾病、冠状动脉疾病、心脏瓣膜病、传导性疾病、心肌病和加速冠状动脉疾病[34]。在临床环境中，伽马射线和X射线是最常用的电离辐射类型，辐射诱发的心脏毒性取决于辐射的类型和剂量。辐射诱发的心脏并发症是乳腺癌、霍奇金淋巴瘤和其他常见纵隔恶性肿瘤患者发病和死亡的第二大常见原因[35]。这背后的潜在机制尚不完全清楚。一些研究的结果表明，放疗诱导的心血管不良事件的发病机制与炎症激活、ROS的产生和氧化应激有关，氧化应激对辐射诱导的心脏毒性的影响可能主要是由于生物大分子（DNA、蛋白质和脂质）的氧化损伤[3，36]。因此，为了提高放疗癌症患者的生存率和预后，使用天然抗氧化剂消除过量的ROS，抑制ROS的产生，抑制氧化应激是治疗放射诱发心脏病的有前途的策略，同时改变放射治疗区域或靶向放射，避免和/或屏蔽心脏，仍然是预防辐射引起的心脏损伤的最重要因素之一。

5 总结

随着抗肿瘤治疗方法的不断发展，肿瘤患者的生存率明显提高，已进入慢病化管理的时代，而抗肿瘤治疗所致的心脏毒性严重影响了患者的生存率和生活质量，是抗肿瘤疗法的主要局限性之一，在抗肿瘤治疗领域无处不在且具有挑战性，是临床医生必须面对的问题。如果错过了心脏毒性并发症的早期诊断和干预，可能导致治疗计划的延迟甚至废除。本文对抗肿瘤相关药物可能导致心脏毒性表现、机制、预防和治疗方法进行了总结，以期可以帮助心血管病专科、肿瘤专科人士、药剂师及科研人员对抗肿瘤治疗潜在心脏毒性有更全面的了解。

参考文献

[1] LYON A R，LÓPEZ-FERNÁNDEZ T，COUCH L S，et al.2022 ESC guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association（EHA），the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology（ESTRO）and the international cardio-oncology society（IC-OS）[J].Eur Heart，2022，43（41）：4229-4361.

[2] MILLER K D，NOGUEIRA L，DEVASIA T，et al.Cancer treatment and survivorship statistics[J].CA Cancer Clin，2022，72（5）：409-436.

[3] LIU E R，GUAN X，WEI R，et al.Association between radiotherapy and death from cardiovascular disease among patients with cancer：a large population-based cohort study[J/OL].Am Heart Assoc，2022，11（6）：e023802（2022-03-15）[2023-12-20].https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35253473/.DOI：10.1161/JAHA.121.023802.

[4] STURGEON K M，DENG L，BLUETHMANN S M，et al.A population-based study of cardiovascular disease mortality risk in US cancer patients[J].Eur Heart J，2019，40（48）：3889-3897.

[5] HARDAWAY B W.Adriamycin-associated cardiomyopathy：where are we now？ updates in pathophysiology，dose recommendations，prognosis，and outcomes[J].Curr Opin Cardiol，2019，34（3）：289-295.

[6] ADHIKARI A，ASDAQ S M B，AL HAWAJ M A，et al.

Anticancer drug-induced cardiotoxicity：insights and pharmacogenetics[J].Pharmaceuticals（Basel），2021，14（10）：970.

[7] GEISBERG C A，SAWYER D B.Mechanisms of anthracycline cardiotoxicity and strategies to decrease cardiac damage[J].Curr Hypertens Rep，2010，12（6）：404-410.

[8] YIN Y，SHEN H.Advances in cardiotoxicity induced by altered mitochondrial dynamics and mitophagy[J].Front Cardiovasc Med，2021，8：739095.

[9] SHIGA T，HIRAIDE M.Cardiotoxicities of 5-fluorouracil and other fluoropyrimidines[J].Curr Treat Options Oncol，2020，21（4）：27.

[10] BARAC A，MURTAGH G，CARVER J R，et al.Cardiovascular health of patients with cancer and cancer survivors：a roadmap to the next level[J].Am Coll Cardiol，2015，65（25）：2739-2746.

[11] KANDURI J，MORE L A，GODISHALA A，et al.

Fluoropyrimidine-associated cardiotoxicity[J].Cardiol Clin，2019，37（4）：399-405.

[12] CUCCINIELLO L，BIDOLI E，VIEL E，et al.The puzzling clinical presentation of fluoropyrimidines cardiotoxicity[J].Front Cardiovasc Med，2022，9：960240.

[13] UPSHAW J N，O'NEILL A，CARVER J R，et al.Fluoropyrimidine cardiotoxicity：time for a contemporaneous appraisal[J].Clin Colorectal Cancer，2019，18（1）：44-51.

[14] TAI S，MOHANANEY D，GRIFFITHS C，et al.Successful infusional 5-fluorouracil administration in a patient with vasospastic angina[J].Am Heart Plus，2022，17：100147.

[15] WORDEMAN L，VICENTE J.Microtubule targeting agents in disease：classic drugs，novel roles[J].Cancers（Basel），2021，13（22）：5650.

[16] ZHANG Z P，MEI L，FENG S S，et al.Paclitaxel drug delivery systems[J].Expert Opin Drug Deliv，2013，10（3）：325-340.

[17] JOSHI A M，PROUSI G S，BIANCO C，et al.Microtubule inhibitors and cardiotoxicity[J].Curr Oncol Rep，2021，23（3）：30.

[18] MORELLI M B，BONGIOVANNI C，DA PRA S，et al.Cardiotoxicity of anticancer drugs：molecular mechanisms and strategies for cardioprotection[J].Front Cardiovasc Med，2022，9：847012.

[19] AYZA M A，ZEWDIE K A，TESFAYE B A，et al.The role of antioxidants in ameliorating cyclophosphamide-induced cardiotoxicity[J].Oxid Med Cell Longev，2020，2020：4965171.

[20] IQUBAL A，IQUBAL M K，SHARMA S，et al.Molecular mechanism involved in cyclophosphamide-induced cardiotoxicity：old drug with a new vision[J].Life Sci，2019，218：112-131.

[21] CURIGLIANO G，LENIHAN D，FRADLEY M，et al.Management of cardiac disease in cancer patients throughout oncological treatment：ESMO consensus recommendations[J].Ann Oncol，2020，31（2）：171-190.

[22] EWER M S，VOOLETICH M T，DURAND J B，et al.

Reversibility of trastuzumab-related cardiotoxicity：new insights based on clinical course and response to medical treatment[J].Clin Oncol，2005，23（31）：7820-7826.

[23] DOBBIN S J H，PETRIE M C，MYLES R C，et al.Cardiotoxic effects of angiogenesis inhibitors[J].Clin Sci（Lond），2021，135（1）：71-100.

[24] LIU X M，WANG P，ZHANG C Y，et al.Epidermal growth factor receptor（EGFR）：a rising star in the era of precision medicine of lung cancer[J].Oncotarget，2017，8（30）：50209-50220.

[25] SESHACHARYULU P，PONNUSAMY M P，HARIDAS D，et al.

Targeting the EGFR signaling pathway in cancer therapy[J].Expert Opin Ther Targets，2012，16（1）：15-31.

[26] OKIMOTO R A，LIN L，OLIVAS V，et al.Preclinical efficacy of a RAF inhibitor that evades paradoxical MAPK pathway activation in protein kinase BRAF-mutant lung cancer[J].Proc Natl Acad Sci USA，2016，113（47）：13456-13461.

[27] BRONTE E，BRONTE G，NOVO G，et al.What links BRAF to the heart function？ New insights from the cardiotoxicity of BRAF inhibitors in cancer treatment[J].Oncotarget，2015，6（34）：35589-35601.

[28] MELINCOVICI C S，BOŞCA A B，ŞUŞMAN S，et al.Vascular endothelial growth factor（VEGF）-key factor in normal and pathological angiogenesis[J].Rom J Morphol Embryol，2018，59（2）：455-467.

[29] YU A F，YADAV N U，EATON A A，et al.Continuous Trastuzumab therapy in breast cancer patients with asymptomatic left ventricular dysfunction[J].Oncologist，2015，20（10）：1105-1110.

[30] DAL'BO N，PATEL R，PARIKH R，et al.Cardiotoxicity of Contemporary Anticancer Immunotherapy[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med，2020，22（12）：62.

[31] ZITO C，MANGANARO R，CIAPPINA G，et al.Cardiotoxicity induced by immune checkpoint inhibitors：what a cardio-oncology team should know and do[J].Cancers（Basel），2022，14（21）：5403.

[32] SALEM J E，MANOUCHEHRI A，MOEY M，et al.Cardiovascular toxicities associated with immune checkpoint inhibitors：an observational，retrospective，pharmacovigilance study[J].Lancet Oncol，2018，19（12）：1579-1589.

[33] BRAHMER J R，LACCHETTI C，SCHNEIDER B J，et al.

Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy：american society of clinical oncology clinical practice guideline[J].Clin Oncol，2018，36（17）：1714-1768.

[34] ELL P，MARTIN J M，CEHIC D A，et al.Cardiotoxicity of radiation therapy：mechanisms，management，and mitigation[J].Curr Treat Options Oncol，2021，22（8）：70.

[35] PING Z，PENG Y，LANG H，et al.Oxidative stress in radiation-induced cardiotoxicity[J].Oxid Med Cell Longev，2020，2020：3579143.

[36] TAPIO S.Pathology and biology of radiation-induced cardiac disease[J].Radiat Res，2016，57（5）：439-448.

（收稿日期：2024-05-20） （本文编辑：田婧）