内皮细胞在心血管疾病中的作用新进展

［摘要］ 心血管疾病是目前临床上常见和致死致残率较高的疾病之一，而内皮细胞稳态在心血管健康的维持中发挥着不可忽视的作用。作为机体非循环细胞类型中数量最多的一类细胞，内皮细胞能够通过多种方式独立地影响周围组织。本文介绍了内皮细胞的功能、常见损伤机制及其与心血管其他组成细胞之间的相互作用，并进一步探讨内皮细胞在心血管疾病发生发展中的作用及基于内皮细胞的心血管疾病诊疗新进展，以期为通过干预内皮细胞改善心血管疾病预后提供新的视角。

［关键词］ 内皮细胞；动脉粥样硬化；心血管疾病

［中图分类号］ R54" ［文献标志码］ A" ［文章编号］ 1671-7783（2025）01-0086-07

DOI： 10.13312/j.issn.1671-7783.y240032

［引用格式］毛翔， 蒋涵， 王中群. 内皮细胞在心血管疾病中的作用新进展［J］. 江苏大学学报（医学版）， 2025， 35（1）： "86-92.

［基金项目］国家自然科学基金资助项目（82070455）

［作者简介］毛翔（1996—），男，硕士研究生；王中群（通讯作者），教授，副主任医师，博士生导师，E-mail： wangtsmc@126.com

随着生活质量改善和人口老龄化，心血管疾病已成为我国城乡居民主要死亡原因^［1］ 。因此了解心血管疾病的病理机制逐渐成为目前医学研究的热点。循环系统和神经系统首先在脊椎动物胚胎中开始发育并执行其功能，而内皮细胞的增殖和迁移是心血管系统生长和发育的关键环节。内皮细胞功能包括屏障功能、分泌血管调节因子、参与免疫应答和组织损伤修复等^［2-3］ ，内皮细胞功能障碍（endothelial cell dysfunction，ECD）是心血管疾病发生的主要驱动因素^［4］ 。由于成人体内心肌细胞难以再生，许多心血管疾病的损伤都是不可逆的，而诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）的出现则为内皮细胞在心血管再生医学的应用带来新的希望。人工血管因其易于取材、灭菌和存储，且临床应用不受来源、管径和长短等限制，现已广泛应用于外科血管重建手术。但移植后的血管常面临着形成血栓、引发严重的炎症反应以及加速动脉粥样硬化斑块形成等问题，使其术后疗效受到一定的限制，最近的研究发现可以通过改善血管内皮功能在一定程度上缓解上述不良反应^［5］ 。此外，目前在心血管疾病中针对内皮细胞的药物治疗也取得了一些进展。因此，心血管疾病有望在改善内皮功能的情况下得到有效治疗和缓解。

1 血管内皮细胞的结构和功能

在生理状态下，内皮屏障由覆盖在细胞表面的糖萼、细胞外基质和细胞间连接组成。内皮糖萼是内皮管腔表面的凝胶状层，主要控制血管通透性、维持血管张力和调节炎症反应。而在病理情况下，糖萼会降解使内皮细胞功能受损。

内皮细胞可表达先天免疫受体识别血液中内源性抗原和外来病原体，还可以在炎症时增加黏附分子和趋化因子的表达，引导白细胞转运到炎症部位。此外，内皮细胞还充当抗原呈递细胞，具有吞噬中性粒细胞和细菌的潜力。内皮细胞可以通过产生一氧化氮（nitrous oxide，NO）和血管收缩因子等调节血管张力和血流动力学。了解内皮细胞的功能可以促进相关疾病治疗药物的研究，许多针对ECD的药物具有治疗心血管疾病的潜力^［6］ 。

2 血管内皮细胞常见损伤机制

2.1 衰老

大量证据表明，衰老是ECD的主要原因^［7］ 。衰老细胞的特征包括不可逆的细胞周期停滞、细胞外或细胞内应激源增加、细胞基因组不稳定以及DNA损伤持续积累。衰老的内皮细胞分泌大量炎症介质，如白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，进一步加强细胞周期阻滞^［8］ 。各种刺激包括氧化应激和机械应力都有可能导致有害的突变，增加细胞基因组不稳定性。端粒的状态是反映心血管疾病发生过程中细胞老化状态的重要指标。研究表明端粒功能障碍可诱发ECD，并促进血管功能障碍^［9］ 。在衰老的心血管内皮细胞中，内源性NO生物利用度受损，会导致血管舒缩功能障碍，进而使血管无法维持正常心肌灌注^［10］ 。

自噬是细胞内稳态的关键调节因子，在衰老的内皮细胞中也起着重要作用。当机体衰老时，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian "target of rapamycin，mTOR）、单磷酸腺苷活化的蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）和沉默信息调节因子（sirtuin-1，SIRT-1）将诱导内皮细胞自噬失调，从而导致氧化应激和炎症反应增加，促进ECD和心血管功能障碍。运动、热量限制等措施能够逆转与年龄相关的ECD^［11-12］ ，降低心血管疾病发生的风险。深入研究内皮细胞衰老的机制对缓解ECD、促进心血管健康具有重要意义。

2.2 内皮间充质转化

内皮细胞向间充质细胞转化（endothelial-to-mesenchymal transition，EndMT）是内皮细胞失去其内皮特征并获得间充质表型的过程。炎性细胞因子通过破坏内皮细胞之间的紧密连接来损害内皮屏障功能，从而促进EndMT的发生。如果有害刺激持续存在，细胞基底膜会降解，内皮细胞将迁移并进一步发展为间充质细胞。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是EndMT的主要驱动因素，TGF-β/BMP信号传导对于组织形成和平衡至关重要。研究发现，骨成型蛋白受体2（bone morphogenetic protein receptor type 2，BMPR2）是内皮稳态的关键靶点，BMPR2在内皮细胞中的缺失会过度激活TGF-β信号传导，促进EndMT^［13］ 。随着EndMT的发展，内皮功能减弱，间充质特征突出，新的间充质细胞产生细胞外基质，导致组织纤维化和功能受损。在心肌梗死中，短暂的EndMT有益于血管生成，但进一步发展会导致心肌纤维化，因此适度的EndMT对机体的自我修复很重要。由于针对EndMT尚缺乏明确的分子学定义和功能测定，目前对EndMT的研究仍存在挑战。

2.3 氧化应激和炎症

氧化应激和炎症在心血管疾病的发病机制中起重要作用。活性氧（reactive oxygen species，ROS）通过降低NO生物利用度、诱导炎症级联反应和线粒体功能障碍等多种机制促进ECD的发生。炎症可以激活血管内皮细胞，导致促炎信号传导、凝血功能失衡、屏障通透性增加^［14］ 。IL-1、TNF-α等炎性细胞因子与内皮细胞糖萼降解存在关联^［15］ 。内质网应激也会促进ECD，降低NO的可用性，增强氧化应激途径。N-myc下游调节基因1（N-myc downstream regulated gene 1，NDRG1）和核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件（NF-E2-related factor 2/antioxidant response element，Nrf2/ARE）通路在内皮炎症、血栓形成和血管重塑中发挥重要作用^［16-17］ ，而内皮细胞五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）则参与炎症细胞调节、NO合成和细胞增殖，有作为ECD生物标志物的潜力^［18］ 。

2.4 剪切应力

内皮细胞直接接触流动的血液，是剪切应力的关键传感器，能够感知和响应不同类型的剪切应力，从而在不同区域表达相应的基因。内皮细胞通过细胞骨架将剪切应力传递到多个机械传感器位点，这些机械传感器包括整合素、膜糖基化蛋白、内皮细胞细胞连接蛋白、机械敏感离子通道、G蛋白偶联受体和细胞膜磷脂等^［19］ 。

近年来发现的机械敏感离子通道压电蛋白1（PIEZO1） 和压电蛋白2（PIEZO2）是用于检测机械力并将其转化为生理效应的关键传感器，它们对血压控制至关重要^［20］ ，并与多种心血管疾病相关。此外，流体剪切应力还可通过调节细胞周期蛋白表达、DNA合成以及抑制或促进增殖来影响内皮细胞功能。湍流和层流分别对细胞周期和动脉壁状态产生不同影响，其中湍流促进动脉壁的氧化和炎症状态，而层流对血管内皮细胞具有保护作用。

在冠状动脉、颈动脉分叉和下肢动脉分支处等具有湍流的区域往往最先形成斑块，PKCζ信号传导是在湍流区域的一种特异信号传递机制。细胞外信号调节激酶5（extracellular signal regulated kinases 5，ERK5）的功能是维持内皮细胞内环境稳态所必需的，PKCζ能结合并磷酸化ERK5，使得湍流区域内皮 细胞具有斑块易感性，PKCζ可能是改善ECD的治疗靶点^［21］ 。相反，层流通过Krüppel样因子4（Krüppel-like "factor 4，KLF4）依赖的信号通路减少细胞外基质蛋白的表达保护血管内皮细胞^［22］ 。因此，针对这些机械调控信号分子进行治疗心血管疾病的研究具有前景。

3 血管内皮细胞与其他血管细胞的相互作用

血管的完整性由多种血管细胞协同维持，内皮细胞构成血管的最内层，中间层主要由平滑肌细胞组成，毛细血管和微血管有时还会覆盖不连续的周细胞。内皮细胞与周细胞通过物理接触和旁分泌信号进行细胞间通讯。周细胞包裹在内皮细胞周围，是血管成熟和稳定所必需的。周细胞上表达的内唾液酸可损害内皮细胞与基质的黏附，导致血管内皮生长因子信号传导减弱，促进内皮细胞凋亡^［23］ 。血管成熟的一个关键步骤是周细胞的募集，周细胞内皮细胞相互作用的破坏可导致血管环过度消退和异常重塑。

巨噬细胞可与内皮细胞相互作用，参与炎症调节和血管形成^［24］ 。RNA-Seq技术可鉴定出血管细胞和炎症细胞对损伤的反应，分析显示内皮细胞和血管平滑肌细胞对损伤反应拥有不同模式^［25］ 。通过评估配体和受体的表达水平预测内皮细胞、血管平滑肌细胞和免疫细胞的相互作用，结果表明内皮细胞和巨噬细胞之间的相互作用涉及细胞迁移、免疫黏附和炎症反应。内皮细胞和血管平滑肌细胞是血管壁两种主要的原代细胞类型，它们之间的细胞间通讯在心血管系统的稳态中也起着关键作用。血管周围脂肪细胞也能够对炎症刺激做出反应，并与交感神经系统和邻近血管细胞进行通讯，以维持血管稳态^［26］ 。

鉴于内皮细胞与其他细胞之间的相互作用，多细胞培养模型的构建对进一步探索疾病发病机制具有重要意义。为了研究动脉粥样硬化过程中不同的细胞机制，研究者以内皮细胞、血管平滑肌细胞和巨噬细胞为基础构建出4种不同的共培养模型^［27］ ，使得对动脉粥样硬化斑块进行具有成本效益的治疗研究成为可能。

4 内皮细胞在心血管疾病中的作用

4.1 冠心病和心力衰竭

冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉发生动脉粥样硬化引起血管管腔狭窄甚至闭塞，导致心肌缺血、缺氧甚至坏死的心脏疾病，简称冠心病。越来越多的证据表明，ECD是冠心病的早期特征。血液中过高的胆固醇浓度、氧化低密度脂蛋白以及紊乱的血液剪切应力能够破坏内皮糖萼，促进动脉粥样硬化的进展^［28］ 。血管内皮稳态的维持需要内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）产生生理水平的NO，而在应激条件下，诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）被激活，会过度生产NO而导致ECD。研究表明氧化低密度脂蛋白能够通过高迁移率族蛋白B1-Toll样受体4-小窝蛋白1（HMGB1-TLR4-Caveolin-1）途径降低eNOS表达，增加iNOS活性。而eNOS/iNOS紊乱可促进内皮细胞凋亡，减少保护性自噬反应，激活血管炎症促进动脉粥样硬化的发展^［29］ 。

动脉粥样硬化的发生还受EndMT的影响。有研究发现内皮特异性缺失成纤维细胞生长因子（fibroblast "growth factor，FGF）受体底物2α的ApoE^-/- 小鼠更容易发生动脉粥样硬化。与对照组相比，实验组小鼠总斑块负荷增加了84%，且它们表现出广泛的EndMT发展^［30］ 。血流剪切应力通过调节内皮细胞上的机械传感器如Yes相关蛋白（Yes-associated "protein，YAP）感受不同血流模式在动脉粥样硬化的发展过程中发挥作用^［31］ 。人体内的微量元素如锌也可以通过调节eNOS和减少内皮细胞凋亡等途径发挥抗动脉粥样硬化作用^［32］ 。动脉粥样硬化的发病机制多样且复杂，临床治疗手段有限，目前的临床治疗重点是纠正发病危险因素和降低动脉粥样硬化的进展速度，从而改善冠心病的临床预后。

当动脉粥样硬化进展，进一步出现斑块破裂，可形成血栓堵塞血管管腔从而引起心肌梗死。内皮细胞在损伤反应中会出现短暂的适应性表型变化，以促进心肌供氧恢复和营养供应^［33］ 。

随着缺血时间延长，内皮细胞CD38的活化导致NADP（H）耗竭，使得心脏四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin ，BH4）含量降低，从而导致eNOS无法合成足够的NO，引发缺血后心脏ECD^［34］ 。BH4的缺失不仅阻止eNOS形成NO，还增加ROS的生成，导致心肌慢性收缩功能障碍和心力衰竭^［35］ 。心脏微血管内皮细胞在心肌梗死时会激活增殖程序，形成新的微血管，因此内皮细胞功能受损会影响血管生成。心肌梗死区不完全再生导致纤维化组织积聚和微血管功能障碍，进而导致慢性心力衰竭。将来源于人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cells，hiPSCs）的内皮细胞注射到缺血后的小鼠组织可以促进缺血区域的血管再生和再灌注，提高小鼠的存活率^［36］ 。因此，进一步研究内皮细胞的可塑性和克隆扩增机制对于人体心血管组织的恢复具有重要意义。

4.2 心肌病

内皮细胞在心肌中含量丰富，能够高度感知和影响邻近细胞，如心肌细胞、成纤维细胞等。心肌内皮细胞的功能包括促进抗炎和抗凝状态，防止心肌细胞肥大，协助血管生成和心脏修复。

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一种以左心室肥大为特征的心脏病，其发病机制尚不完全清楚。研究发现，有家族史的HCM患者更有可能患有广泛的血管内皮疾病，这暗示可能在HCM的早期阶段，甚至在心肌肥大还没有发作的幼儿体内，就可能已经发生了内皮功能的变化^［37］ 。另一种与内皮功能障碍相关的常见心肌病是扩张性心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM），表现为心腔扩张和心室舒缩功能障碍。在DCM合并左心室功能障碍患者的心肌内可以检测到iNOS和TNF-α的共表达^［38］ ，TNF-α可刺激iNOS表达导致心肌中NO的产生过量，而过量的NO对心肌细胞具有负性肌力和细胞毒性作用。此外，心肌病患者体内的内皮素-1合成加速，内皮素能够促进DCM患者心肌中胶原蛋白的合成，导致心脏纤维化，其血清水平也可以作为独立危险因素预测DCM患者预后^［39］ 。

4.3 高血压

在健康动脉中，内皮细胞在调节血管张力中起关键作用。内皮细胞合成和释放血管扩张剂前列腺素、NO和内皮源性超极化因子（endothelium-derived hyperpolarizing factor，EDHF）。NO主要调节大动脉张力，而EDHF调节血管平滑肌的收缩功能，进而影响高血压的发生^［40］ 。

越来越多的证据表明，长链非编码RNA（lncRNA）在内皮细胞的稳态中至关重要，它们在内皮细胞中高度表达。研究发现一些lncRNA如人类肺腺癌转移相关转录本1（metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1）和生长阻滞特异性转录因子5（growth "arrest-specific transcript 5，GAS5）在高血压的发生和血管重塑中起关键调节作用^［41-42］ ，lncRNA具有作为高血压和ECD的生物标志物或治疗靶点的潜力。

5 内皮细胞相关的诊疗价值

5.1 生物标志物

目前有一些与内皮细胞相关的生物标志物被认为能够早期预测心血管疾病。在炎性环境下，内皮细胞中可溶性黏附分子例如E-选择素、P-选择素、血管细胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）的表达增加。其中VCAM-1和E-选择素在冠状动脉疾病患者中表达显著升高，有作为内皮损伤指标的潜力^［43］ ，但这些可溶性黏附分子也可能来源于其他细胞，因此这些分子并不是准确反映内皮损伤的特异性生物标志物，诊断价值有限。

不对称二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）是eNOS的竞争性抑制剂，高水平的ADMA与心血管风险增加相关，具有极高的预后价值^［44］ 。神经调节素1（neuregulin 1，NRG1）由心脏的微脉管系统内皮细胞释放，与炎症、缺血和氧化应激有关，在保护心脏免受心脏缺血性损伤方面起重要作用。NRG1水平最初在缺血患者中升高以应对不良刺激，但随着病情进展，内皮细胞无法释放NRG1，其浓度随之下降^［45］ 。应用生物标志物评估病情以及预后是一种简单有效的方法，但目前尚无内皮相关的标志物广泛应用于临床。

5.2 再生医学

成人心肌细胞增殖能力极为有限，而胚胎干细胞的运用受伦理的限制无法广泛应用。而由人类体细胞重新编程产生的多能干细胞为内皮细胞在再生医学中的应用带来了新的希望。利用hiPSCs技术，研究者已成功获得特异性细胞系，为基础研究和疾病治疗提供了新的可能性^［46］ 。hiPSCs-内皮细胞模型的应用不仅可以研究血管疾病的机制，还可以评估治疗药物的效果。研究人员通过碘化钠同源体转基因成像技术证明了在猪心梗模型中hiPSCs来源的内皮细胞能够进行血管分化和长期植入^［47］ 。但目前该技术仍有诸多问题，如低生存率、植入困难以及移植后细胞表型缺失等。因此，尚需进一步的技术改进以实现持久的治疗效果，希望早日将该技术应用于人类心血管疾病患者的临床治疗中。

5.3 血管移植

血管移植置换是解决严重血管损伤的理想选择，但自体血管往往无法满足需要。而异体或异种血管可能会引发排异反应和免疫炎症反应。为了使人工血管实现快速内皮化和抑制内膜增生，需要克服血管内皮细胞的增殖障碍、血管平滑肌的过度增殖和巨噬细胞的炎症趋化。一项研究采用静电纺丝法制备了聚己内酯（polycaprolactone，PCL）/纤维蛋白血管支架^［48］ ，其具有良好的生物力学性能和细胞相容性，可诱导新动脉再生并促进移植物内皮层的形成，有效减少血栓形成，实验结果显示，PCL/纤维蛋白血管移植物在大鼠模型中表现出与天然动脉相似的内皮化覆盖率和细胞因子分泌量，因而具有应用于人体血管功能重建和再生的潜力。此外，研究者还研发了一种三层电纺丝血管移植物，除了满足生物力学要求外，多层结构还能够促进内皮细胞的生长和NO产生，有望通过抑制动脉粥样硬化来改善血管病变^［49］ 。

5.4 药物

ECD是心血管疾病发生的初始阶段，因此探索预防和治疗ECD的药物至关重要。血糖控制对预防ECD具有重要意义，钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i）如恩格列净不仅可以改善血糖水平，而且还能通过保护内皮糖萼减少心血管事件的发生^［50］ 。另外，二甲双胍也可通过抑制炎症信号通路逆转血管内皮功能的损伤，恢复内皮依赖性舒张^［51］ 。

调节血脂的药物也能调节内皮功能。如他汀类药物可以通过减少内质网应激来降低内皮损伤，减少凋亡^［52］ 。阿托伐他汀对内皮细胞功能有益，但低生物利用度限制了其使用；姜黄素可以降低阿托伐他汀的细胞毒性，使用靶向配体修饰的脂质体将阿托伐他汀和姜黄素递送至功能失调的内皮细胞能够有效改善内皮功能^［53］ 。辛伐他汀具有显著的抗动脉粥样硬化作用。研究发现高剂量（1 μmol/L）辛伐他汀可激活Wnt/β-连环蛋白途径并促进内质网应激加剧ECD；而生理剂量的辛伐他汀可通过减少细胞内胆固醇积累来抑制内质网应激，减少ECD^［54］ 。非诺贝特是过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARα）的激动剂，常用于治疗血脂异常。研究者发现非诺贝特可减轻链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的ECD，这可能与eNOS和AMPK磷酸化的激活有关^［55］ 。应用调节血脂的药物预防ECD还需要进一步的临床研究。

新型抗炎药也可能有助于预防ECD和冠状动脉疾病。托珠单抗是一种阻断IL-6受体的单克隆抗体，一项研究发现其可以通过显著降低炎症负荷和氧化应激，增加糖萼厚度，改善内皮功能^［56］ 。但该药物容易扰乱人体内血脂稳态，其具体应用仍需慎重考虑。秋水仙碱也是一种抗炎药，能够抑制IL-1β、IL-6和IL-18等炎症因子的产生。在心梗患者中，使用秋水仙碱治疗可在一定程度上降低心梗面积^［57］ 。此外，抗血小板药物如P2Y12拮抗剂替卡格雷可以通过多种机制预防ECD，改善临床预后^［58］ 。

6 结语与展望

本文总结了血管内皮细胞常见的损伤机制，以及内皮细胞在冠心病、心力衰竭、心肌病和高血压发生发展过程中的作用。针对内皮细胞的衰老，可以通过运动和热量限制在一定程度上缓解甚至逆转ECD。通过调控EndMT的过程，也有可能加速人体的自我修复。维持内皮细胞内环境稳态，调节氧化应激和炎症的信号传导不仅可以对抗湍流剪切应力对部分血管的持续刺激，减少对内皮细胞的损伤，还可以增加移植血管的存活率，改善患者预后。血管内皮细胞表达多种不同的核酸和蛋白以应对各种心血管疾病，这也为针对这些疾病的早期诊断和治疗提供了有力的研究方向。但由于内皮细胞在人体内广泛分布，其功能和表型受到各种微环境的影响，使得研究者很难对内皮细胞进行全面和一致的评价。而且目前许多已知的内皮细胞标志物如CD31、CD144，实际上并不具备足够的特异性，这也限制了人们对内皮细胞的准确检测和研究。尽管目前仍然存在着诸多挑战和困难，但随着人们对内皮细胞的理解逐渐加深，心血管疾病有望在内皮功能改善的情况下得到有效的治疗和缓解。

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［收稿日期］ 2024-03-18" ［编辑］ 何承志