多黏菌素B治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染患者的全因死亡危险因素分析

摘要：目的 回顾性分析多黏菌素B治疗耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染患者的临床特征和全因死亡的危险因素。方法 收集2017年6月1日—2020年5月1日温州医科大学附属第一医院和浙江省台州医院两家医院住院期间在肺部或血流感染耐碳青霉烯类革兰阴性菌（CR-GNB）且接受多黏菌素B治疗至少48 h的患者的相关临床资料，通过SPSS 25.0软件比较生存组和死亡组的临床特征差异，并用多因素Logistic回归分析这些患者住院全因死亡的危险因素。结果 共80例患者纳入研究，基于logistic回归分析，这些患者住院死亡的相关危险因素包括：多黏菌素B用药疗程＜7 d[OR=6.03， 95%CI（1.28，28.41）， P=0.023]，从感染到使用多黏菌素B的时间越长[OR=1.08， 95%CI（1.00，1.16）， P=0.047]、Charlson共病指数[OR=1.41， 95%CI（1.09，1.81）， P=0.009]和血管活性药物的使用[OR=3.60， 95%CI（1.01，28.41）， P=0.047]。结论 足疗程和早期给予多黏菌素B治疗可降低CR-GNB感染患者的死亡率。

关键词：多黏菌素B；耐碳青霉烯类革兰阴性菌；全因死亡；危险因素

中图分类号：R978.1 文献标志码：A

Risk factors of all-cause mortality in the treatment of carbapenem-resistant Gram-negative bacteria with polymyxin B

Ying Piaopiao1， Zhu Yefei2， Yuan Xiaoxiao3， and Ye Jianzhong4

（1 Department of General Medicine， The Affiliated Hospital of Hangzhou Normal University， Hangzhou 310000；2 Department of Pneumology， Taizhou Hospital of Zhejiang Province， Taizhou 318000; 3 Wenzhou Center for Disease Control and Prevention， Wenzhou 325000; 4 Department of Clinical Laboratory， Key Laboratory of Clinical Laboratory Diagnosis and Translational Research of Zhejiang Province， The First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325000）

Abstract Objective This study retrospectively analyzed the clinical characteristics and risk factors of mortality in patients infected with carbapenem-resistant Gram-negative bacteria （CR-GNB） treated with polymyxin B. Methods Clinical data were collected from patients who were both suffering from CR-GNB infection in sputum or blood and receiving polymyxin B treatment for at least 48 hours during hospitalization at the first affiliated hospital of Wenzhou medical university and the Taizhou hospital of Zhejiang Province hospitals between June 1st， 2017 and May 1st， 2020. SPSS 25.0 software was used to compare the clinical features between the survival and death groups. Meanwhile， the risk factors for 30-day all-cause mortality in these patients were analyzed by multivariate logistic regression. Results A total of 80 patients were eligible for the study. Upon logistic regression analysis， factors associated with in-hospital mortality in these patients included the duration of polymyxin B therapy＜7 days [OR=6.03， 95%CI（1.28，28.41）， P=0.023]， the day of polymyxin B initiation [OR=1.08， 95%CI（1.00，1.16）， P=0.047]， Charlson comorbidity index [OR=1.41， 95%CI（1.09，1.81）， P=0.009]， and the use of vasoactive drugs [OR=3.60， 95%CI（1.01，28.41）， P=0.047]. Conclusion Adequate duration and the early administration of polymyxin B could reduce mortality in these patients infected with CR-GNB.

Key words Polymyxin B; Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria; All-cause mortality; Risk factors

当前，革兰阴性菌对碳青霉烯类抗菌药物的耐药性呈逐年上升趋势，其中鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率达到了80%，肺炎克雷伯菌及铜绿假单胞菌的耐药率分别约28%和30%[1]。而针对耐碳青霉烯类革兰阴性菌（carbapenem-resistant Gram-negative bacteria，CR-GNB）的可选抗菌药物极为有限，给患者的生命带来严重威胁[2-3]，并对全球经济造成很大的负担[4]。多黏菌素B于2017年获准进入中国市场，被认为是鲍曼不动菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌感染治疗的有限抗菌药物选择之一，并被推荐用于肺炎和菌血症患者的抗感染治疗[5-6]。

但关于多黏菌素B的治疗时机、持续时间和联合用药对患者的预后影响目前尚未明确[7-9]。本研究旨在回顾性分析多黏菌素B治疗CR-GNB感染患者的临床特征和住院全因死亡的危险因素，以帮助临床医生判断患者的预后及采取相应的针对性措施降低患者的死亡率。

1 资料和方法

1.1 研究设计

收集温州医科大学附属第一医院和浙江省台州医院2017年6月1日—2020年5月1日期间肺部或血流中感染CR-GNB且接受多黏菌素B静脉治疗至少48 h的患者的临床资料。这些患者痰、肺泡灌洗液或血流中培养到CR-GNB，且有感染相关的临床症状和体征、影像报告和可评估的实验室指标证实是感染而非定值。排除标准：①年龄＜18岁；②入院前已感染CR-GNB或在送检前已接受多黏菌素B治疗；③患者家属放弃治疗；④多黏菌素B的治疗时间＜48 h或多黏菌素B的日剂量＜100 mg；⑤临床资料缺失者。本研究已通过温州医科大学附属第一医院和浙江省台州医院伦理委员会的审核（KY2023-R241和K20200703）。

1.2 临床资料及定义

收集患者的相关临床资料，包括年龄、性别、合并的基础疾病、Charlson共病指数、序贯器官衰竭（sequential organ failure assessment，SOFA）评分、有创性操作（气管插管、机械通气和中心静脉导管置入、手术）、血管活性药物和糖皮质激素的使用、连续性肾脏替代治疗、感染的细菌和抗感染治疗方案等。细菌的详细资料主要包括培养到的细菌种类、采样部位、是否合并病毒或真菌感染。并记录使用多黏菌素B 48 h内的体温、SOFA评分、血液炎症指标、血肌酐。

本研究的观察起点定义为有临床感染证据的首次阳性培养到CR-GNB的采集日期。患者培养到真菌、G试验或GM试验阳性，且结合患者的症状、体征及使用了抗真菌药物治疗被认为是合并真菌感染。患者病毒核酸或抗原阳性，且具有相应感染的临床表现被定义为合并病毒感染。血管活性药物和糖皮质激素使用定义为连续使用相应药物48 h以上。联合抗菌治疗定义为多黏菌素B联合替加环素、磷霉素、氨基糖苷类或碳青霉烯类抗菌药物治疗至少48 h。首次CR-GNB病原学报阳且结合临床考虑CR-GNB感染到使用多黏菌素B的时间定义为从感染到使用多黏菌素B的时间。

1.3 统计分析

使用SPSS23.0软件进行统计分析。分类变量采用χ2检验或Fisher精确检验进行差异分析，连续变量采用t检验或Mann-Whitney U检验，用偏斜度和峰度来检验正态性。计数资料采用频数和百分比（n， %）表示，符合正态分布的计量资料采用（x±s）表示，不符合正态分布的计量资料采用中位数和四分位数M（P25，P75）表示。将Plt;0.05的变量纳入Logistic回归分析，计算这些患者全因死亡危险因素的优势比（odds ratio， OR）和95%置信区间（confidence intervals， CI）。P值（双尾）lt;0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入和排除患者

研究期间共有143例患者接受多黏菌素B的治疗，其中21例因未在痰液、肺泡灌洗液或血流中培养到CR-GNB而被排除，20例因多黏菌素B治疗时间小于48 h被排除，9例在入院前已感染CR-GNB或在培养前已接受多黏菌素B治疗被排除，7例因放弃治疗被排除，4例多黏菌素B日剂量小于100 mg被排除，2例18岁以下被排除，剩余80例患者纳入研究。其中有2例肺部感染CR-GNB患者多黏菌素B静脉给药联合雾化吸入。将80例患者分为生存组与死亡组。两组的人口统计学特征、合并基础疾病、病原学特征和多黏菌素B使用的详细信息见表1～2。

2.2 两组间一般基线资料比较

死亡组与生存组患者在SOFA评分、Charlson共病指数、血管活性药物的使用有统计学差异（表1）。80例患者分离出的最常见的细菌是鲍曼不动杆菌（65%）和肺炎克雷伯菌（56.3%），两组患者的细菌感染种类及感染部位无显著性差异（表2）。与死亡组患者相比，生存组有更多的患者早期使用多黏菌素B和治疗疗程≥7 d，有统计学意义（表3）。

2.3 Logistic回归分析

单因素Logistic回归分析发现Charlson共病指数、SOFA评分、血管活性药物的使用、多黏菌素B治疗疗程＜7 d和从感染到使用多黏菌素B的时间的Plt;0.05，且没有显著的共线性，我们将其纳入多因素Logistic回归模型。经回归分析，与住院死亡率相关的因素包括多黏菌素B治疗持续时间＜7 d、较迟使用多黏菌素B、和Charlson共病指数和血管活性药物的使用（表4）。

3 讨论

CR-GNB肺部和血流感染的患者住院天数长、住院费用高、院内死亡率高，早期发现这些患者的死亡危险因素并有针对性地进行干预至关重要[4，10]。多黏菌素B已被发现具有广泛的活性，对CR-GNB感染治疗有效[11]。多黏菌素B于2017年获准进入中国市场，但截至研究期间尚未审批进入这两家医院，考虑其购买途径的困难和价格的昂贵，一定程度上影响患者治疗的依从性，同时，医生在经验性抗菌药物治疗中往往会优先考虑其他抗生素。所以，当患者感染控制不佳或合并有其他严重基础疾病的情况下，医生会选择多黏菌素B或以多黏菌素B为基础的联合治疗，因而相应的病例和数据较少[12]。

本研究发现多黏菌素B治疗时间lt;7 d与患者全因死亡独立相关，可能与治疗时间lt;7 d不足以清除病原体相关[13-14]。足疗程的治疗能更有效地清除细菌，不仅减少了感染造成的死亡，也为其他疾病的治疗赢得时间[15-16]。此外，多黏菌素B疗程过短极有可能导致快速产生耐药，从而造成患者预后不佳[17]。大多数的短期治疗，其患者预后都欠理想，但也不能除外患者本身病情危重、基础病多、年龄较大、免疫系统抵抗力较差等原因影响了相应疗效。

此项研究还发现早期使用多黏菌素B可以改善患者的预后。研究发现多黏菌素B是治疗CR-GNB感染的最后一种抗菌药物，可以降低血液感染的死亡率[18]。因此，在经济条件允许的情况下，建议尽早使用多黏菌素B，尤其是对血液感染的患者。当大量细菌进入人体血液，并在其中繁殖代谢便会引起脓毒血症，此时大量的细菌代谢毒素便会危及患者的生命健康，尤其大多数感染者为有基础疾病的老年人，且所感染的细菌又具有耐药性时，这无论是对 患者还是医生来说都是一种巨大的挑战。因此，更应在早期采取积极且持续的治疗，以提高患者的生存率。

在单因素分析中，基于多黏菌素B的联合治疗在两组患者的全因死亡率上差异无统计学意义。但体外实验结果表明，替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类或磷霉素与多黏菌素B的联合使用对CR-GNB的杀灭具有附加或协同作用[19-20]。多黏菌素B联合其他敏感或协同的抗菌药物治疗耐碳青霉烯类肠杆菌感染对降低死亡率或临床失败率优于单药治疗，并可防止细菌耐药性的出现，但多为回顾观察性的临床研究[19]。然而，两个关于鲍曼不动杆菌感染治疗的随机对照临床研究显示，联合治疗与单药治疗相比，并未显示出优势[21-22]。因此，对于CR-GNB严重感染的患者是否选择基于多黏菌素B的联合治疗有待进一步研究证实。根据PK/PD数据，多黏菌素B的建议剂量范围为15000～25000 U/（kg.d）[20]，具体剂量由主治医生综合决策[8]。在本研究中，死亡组和存活组的多黏菌素B日剂量对患者的医院内全因死亡率无明显影响。由于部分危重患者无法测量体重和两所医院未定期检测多黏菌素B的血药浓度，无法推断患者是否有足够的剂量去有效地清除病原体，这是研究的局限性之一。

此外，Charlson共病指数和血管活性药物的使用也与患者的预后密切相关。患有血液系统恶性肿瘤、其他晚期癌症的患者和老年的患者更容易死亡。晚期癌症、年龄、基础疾病重等原因更易死亡，同时，这些原因导致一些家庭成员在治疗上不太积极。血管活性药物的使用是因为患者在用药前已处于休克状态，反映的是病情更加危重（严重程度评分更高），因而预后较差。

此外，本研究还存在一些局限性。这不是一项前瞻性研究，病例数相对较少，因此，进一步高质量的研究是非常有必要的。在CR-GNB对人类健康造成极大危险的今天，多黏菌素B必将会在不久的未来发挥其重要作用，但其具体的使用方法，使用时效，作用机制等都是一项挑战，仍需经过更深入的研究才能明确其给药策略。在给药治疗的同时也要实时监测，明确其药代动力学特征，把握其正确使用方式，更好地造福人类。

综上，较迟使用多黏菌素B、多黏菌素B治疗持续时间＜7 d、较高Charlson共病指数分数和血管活性药物的使用是引起患者全因死亡的独立危险因素。在经济条件允许的情况下，对于CR-GNB的严重感染可早期应用多黏菌素B，且多黏菌素B的疗程应≥

7 d，可降低CR-GNB感染患者的全因死亡率。

参 考 文 献

Hu F， Guo Y， Yang Y， et al. Resistance reported from China antimicrobial surveillance network （CHINET） in 2018[J]. Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2019， 38（12）： 2275-2281.

Peri A M， Doi Y， Potoski B A， et al. Antimicrobial treatment challenges in the era of carbapenem resistance[J]. Diagn Microbiol Infect Dis， 2019， 94（4）： 413-425.

Brink A J. Epidemiology of carbapenem-resistant Gram-negative infections globally[J]. Curr Opin Infect Dis， 2019， 32（6）： 609-616.

Jean S S， Harnod D， Hsueh P R. Global threat of carbapenem-resistant gram-negative bacteria[J]. Front Cell Infect Microbiol， 2022， 12.

LaPlante K， Cusumano J， Tillotson G. Colistin for the treatment of multidrug-resistant infections[J]. Lancet Infect Dis， 2018， 18（11）： 1174-1175.

Paul M， Zusman O， Leibovici L. Meta-analysis of polymyxin use in patients[J]. Adv Exp Med Biol， 2019， 1145： 143-153.

Nation R L， Li J， Cars O， et al. Framework for optimisation of the clinical use of colistin and polymyxin B： The Prato polymyxin consensus[J]. Lancet Infect Dis， 2015， 15（2）： 225-234.

Tsuji B T， Pogue J M， Zavascki A P， et al. International consensus guidelines for the optimal use of the polymyxins： Endorsed by the American College of Clinical Pharmacy （ACCP）， European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases （ESCMID）， Infectious Diseases Society of America （IDSA）， International Society for Anti‐infective Pharmacology （ISAP）， Society of Critical Care Medicine （SCCM）， and Society of Infectious Diseases Pharmacists （SIDP）[J]. Pharmacotherapy， 2019， 39（1）： 10-39.

郭婷婷， 朱丽. 85例注射用硫酸多黏菌素B用药合理性评价与分析[J]. 中国抗生素杂志， 2021， 46（11）： 1063-1068.

张甜甜， 刘志武， 黄喜凤， 等. 耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染临床特征及危险因素分析[J]. 中国抗生素杂志， 2024， 41（2）： 208-214.

El-Gawad El-Sayed Ahmed M A， Zhong L L， Shen C， et al. Colistin and its role in the Era of antibiotic resistance： An extended review （2000–2019）[J]. Emerg Microbes Infect， 2020， 9（1）： 868-885.

Yu Z， Yu L， Zhu J. Patterns of polymyxin B use in eight major cities of China in its first year of use[J]. J Glob Antimicrob Resist， 2020， 20： 342-343.

Alvarado Reyes Y， Cruz R， Gonzalez J， et al. Incidence of acute kidney injury in intermittent versus continuous infusion of polymyxin B in hospitalized patients[J]. Ann Pharmacother， 2019， 53（9）： 886-893.

Ismail B， Shafei M N， Harun A， et al. Predictors of polymyxin B treatment failure in Gram-negative healthcare-associated infections among critically ill patients[J]. J Microbiol Immunol Infect， 2018， 51（6）： 763-769.

苏晶， 刘志青， 杨悦， 等. 多黏菌素B治疗多重耐药和泛耐药菌所致医院获得性肺炎老年患者的观察[J]. 中南药学， 2023， 21（9）： 2487-2494.

边明艳， 张强. 硫酸多黏菌素B治疗多重耐药革兰阴性菌感染的医院获得性肺炎的临床分析[J]. 实用药物与临床，" 2022， 25（3）： 243-246.

Liu S， Wu Y， Qi S， et al. Polymyxin B therapy based on therapeutic drug monitoring in carbapenem-resistant organisms sepsis： The PMB-CROS randomized clinical trial[J]. Crit Care， 2023， 27（1）： 232.

Liang Q， Huang M， Xu Z. Early use of polymyxin B reduces the mortality of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infection[J]. Braz J Infect Dis， 2019， 23（1）： 60-65.

Medeiros G S， Rigatto M H， Falci D R， et al. Combination therapy with polymyxin B for carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae bloodstream infection[J]. Int J Antimicrob Agents， 2019， 53（2）： 152-157.

Lenhard J R， Nation R L， Tsuji B T. Synergistic combinations of polymyxins[J]. Int J Antimicrob Agents， 2016， 48（6）： 607-613.

Paul M， Daikos G L， Durante-Mangoni E， et al. Colistin alone versus colistin plus meropenem for treatment of severe infections caused by carbapenem-resistant Gram-negative bacteria： An open-label， randomised controlled trial[J]. Lancet Infect Dis， 2018， 18（4）： 391-400.

Aydemir H， Akduman D， Piskin N， et al. Colistin vs. the combination of colistin and rifampicin for the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumonia[J]. Epidemiol Infect， 2012， 141（6）： 1214-1222.

文章编号：1001-8689（2024）09-1063-05

收稿日期：2023-12-18

基金项目：浙江省检验诊断及转化研究重点实验室（No. 2022E10022）

作者简介：应票票，女，生于1993年，在读硕士研究生，研究方向为耐药菌，E-mail： zjhsdypp@126.com

*通信作者，E-mail： jzye89@163.com