65例药物性肝损伤的回顾性分析

[摘要]"目的"探讨药物性肝损伤（drug-induced"liver"injury，DILI）的临床特征，为临床早期识别、诊治DILI提供参考。方法"回顾性分析2019年1月至2023年12月于广西中医药大学第一附属医院住院治疗的65例DILI患者的临床资料，统计分析其一般情况、用药情况、肝损伤的分布类型、中医药治疗情况与转归等信息。结果"共纳入65例患者，男27例，女38例，平均年龄（46.40±19.19）岁，以41～60岁患者为主；诱发DILI的药物以中草药和中成药占比最高（30.8%）。DILI分型以肝细胞损伤型最多，共39例。DILI患者主要临床表现为乏力、腹部不适、厌油腻、身目黄染和尿黄等。中医药治疗中，运用频次最高的为甘草，使用频率达60.7%。经积极治疗后，59例患者病情好转或治愈出院。结论"DILI分型以肝细胞损伤型为主，临床应加强对中草药及中成药肝毒性的监测，以减少药物不良反应对肝脏的损害。

[关键词]"药物性肝损伤；临床特征；中医药治疗

[中图分类号]"R575""""""[文献标识码]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.014

A"retrospective"analysis"of"65"cases"of"drug-induced"liver"injury

HUANG"Yuwen1，"CHEN"Yueqiao2，"WANG"Na2，"CHEN"Yu1，"PAN"Liyi1，"ZHANG"Yanyan1

1.Graduate"School，"Guangxi"University"of"Chinese"Medicine，"Nanning"530200，"Guangxi，"China;"2."Department"of"Liver"Disease"Ⅰ，"the"First"Affiliated"Hospital"of"Guangxi"University"of"Chinese"Medicine，"Nanning"530023，"Guangxi，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"clinical"characteristics"of"drug-induced"liver"injury"（DILI），"and"provide"reference"for"early"clinical"recognition，"diagnosis"and"treatment"of"DILI."Methods"Clinical"datas"of"65"patients"with"DILI"hospitalized"in"the"First"Affiliated"Hospital"of"Guangxi"University"of"Chinese"Medicine"from"January"2019"to"December"2023"were"retrospectively"analyzed，"and"their"general"conditions，"using"drugs，"distribution"type"of"liver"injury，"traditional"Chinese"medicine"treatment"and"outcome"were"statistically"analyzed."Results"A"total"of"65"patients"were"included，"including"27"males"and"38"females，"with"an"average"age"of"（46.40±19.19）"years"old."The"majority"of"patients"were"41"to"60"years"old."Chinese"herbal"medicine"and"Chinese"patent"medicine"accounted"for"the"highest"proportion"of"drugs"inducing"DILI"（30.8%）."Hepatocyte"injury"was"the"most"common"type"of"DILI，"with"39"cases."The"main"clinical"manifestations"of"DILI"patients"were"fatigue，"abdominal"discomfort，"aversion"to"oil，"yellow"eyes，"yellow"urine"and"so"on."In"the"treatment"of"traditional"Chinese"medicine，"liquorice"root"was"the"most"frequently"used，"with"a"frequency"of"60.7%."After"active"treatment，"59"patients"were"cured"and"discharged"from"hospital."Conclusion"Hepatocyte"injury"is"the"main"type"of"DILI."Clinical"monitoring"of"hepatotoxicity"of"traditional"Chinese"herbal"medicine"and"Chinese"patent"medicine"should"be"strengthened"to"reduce"the"damage"to"liver"caused"by"adverse"drug"reactions.

[Key"words]"Drug-induced"liver"injury;"Clinical"characteristic;"Traditional"Chinese"medicine"treatment

药物性肝损伤（drug-induced"liver"injury，DILI）是一种常见的药物不良反应，通常由口服药物或其代谢产物导致肝脏出现不同程度的炎症、坏死等[1]。随着新药的不断研发，DILI发病率逐年上升。DILI普遍存在于住院患者中，尤其是不明原因肝脏疾病患者[2]。DILI的主要临床表现为急慢性肝损伤，可进展为肝硬化、急性肝衰竭，甚至导致患者死亡[3]。DILI临床表现多样，但缺乏特异性症状，给临床诊断带来一定挑战，误诊率和漏诊率较高[4]。本文通过回顾性调查DILI患者的病历资料，分析其临床特征、预后及中药使用情况，为DILI的早诊断、早干预及早治疗提供参考。

1""资料与方法

1.1""研究对象

回顾性分析2019年1月至2023年12月于广西中医药大学第一附属医院住院治疗的65例DILI患者的临床资料。纳入条件：①明确诊断为DILI或临床提示可能由药物引起肝损伤者；②符合《中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）》[1]诊断标准者；③病历资料完整。排除条件：①接触过有毒化学物品导致肝损伤者；②哺乳期或妊娠期女性。

1.2""研究方法

收集患者的性别、年龄、临床表现、实验室检查结果、中药处方等信息并进行分析。

1.3""DILI分型

根据国际医学科学组织理事会规定的DILI判断标准，将DILI分为3类：①肝细胞损伤型：丙氨酸转氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）≥3倍正常值上限（upper"limit"of"normal，ULN），且R≥5；"""②胆汁淤积型：碱性磷酸酶（alkaline"phosphatase，ALP）≥2ULN，且R≤2；③混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，且2lt;Rlt;5[5]。其中，R=（ALT实测值/ALT"ULN）/（ALP实测值/ALP"ULN）。如果ALT和ALP水平均达不到上述标准，则归为肝脏生化检查异常。在ALT数据缺失的情况下，可使用天冬氨酸转氨酶（aspartate"transaminase，AST）替代。

1.4""预后评估标准

预后良好：临床症状显著改善，黄疸明显减轻，肝功能指标、总胆红素水平明显好转。预后不良：临床症状、体征无改善，肝功能指标无明显改善甚至恶化，未经医生同意自行出院者。

1.5""统计学方法

采用Excel软件进行数据管理，本文采用描述性研究方法。

2""结果

2.1""一般资料

本研究共纳入65例DILI患者，其中男27例，女38例。年龄10～85岁，平均（46.40±19.19）岁，其中≤20岁6例，21～40岁20例，41～60岁24例，≥61岁15例。

2.2""诱发DILI的相关药物

在诱发DILI的药物中，前6位分别为中草药及中成药、心脑血管疾病药物、其他药物、解热镇痛药物、抗生素和甲状腺疾病药物，见表1。

2.3""DILI患者的临床表现及分型

52例患者出现不同程度的全身乏力（41/65，63.1%）、腹部不适（28/65，43.1%）、厌油腻（25/65，38.5%）、身目黄染和尿黄（20/65，30.8%）、口干口苦（16/65，24.6%）等临床症状。13例（20.0%）患者无明显临床症状，仅表现为肝脏生化指标异常。肝细胞损伤型39例（60.0%），胆汁瘀积型8例（12.3%），混合型5例（7.7%），13例（20.0%）患者肝脏生化检查异常。

2.4""中医药应用情况

65例患者除常规西药治疗外，56例患者联合应用中医药治疗。处方涉及110味中药，使用频数586次。其中，甘草的使用频率最高，达34次（60.7%），其他高频药物还包括白术、茯苓、柴胡、茵陈蒿等。

2.5""DILI患者的预后情况

经积极治疗后，59例患者病情好转或治愈出院，6例患者的预后较差。

3""讨论

肝脏是具有代谢和解毒功能的重要器官，而肝损伤是药物常见不良反应。近年来，中国DILI的发病率逐年上升[3]。DILI发病机制复杂，研究表明DILI与免疫反应、线粒体功能障碍、遗传变异、胆汁酸平衡失调、自噬过程及炎症应激等多种因素相关[6]。DILI发病隐匿、临床表现多样、肝毒性药物使用种类多且无特异性检测指标，给诊断和治疗带来诸多困难。若未及时停止使用肝毒性药物或给予有效治疗及干预，极可能引起急性肝衰竭，甚至危及患者的生命[7]。

本研究纳入DILI患者以女性居多，占58.5%；发病年龄多在41～60岁。分析原因：随着患者年龄的增长，特别是女性，各器官功能、激素水平逐渐下降，罹患基础疾病的概率升高，更多地需要使用中药、保健品及基础疾病治疗药物，从而导致DILI的发生风险增加[8]。20岁以下的青少年罹患各种基础疾病的概率较低，较少使用药物，因此DILI的发生率较低。

引起DILI的药物种类繁多，几乎涉及各类药物[9]。本研究发现中草药及中成药是最常见的引起肝功能损伤的药物，其次是心脑血管疾病药物、解热镇痛药物、其他药物等。在公众的认知中，中药是天然药物，具有较高的安全性且疗效显著，不良反应较西药小，因此常忽略中药的药物毒性。《诸病源候论》中提到“药毒”，即药物毒性及毒副作用，强调药物毒性的严重性。即使是常用药物，如果含有毒性或用量不当，也可能对人体产生极大危害。与西药相比，中药成分和药理活性较为复杂，提纯技术和精度有限，且剂型、剂量、配伍变化多样，因此其不良反应难以预测[10]。李蓥滢等[11]通过建立体外评价模型，以淫羊藿和补骨脂为例，筛选出两者中的肝损伤成分及免疫促进肝损伤成分，该成分可增强细胞易感状态，增加肝损伤风险。桂月等[12]纳入101例中药相关性肝损伤患者，共涉及中药102种，其中79种含有明确的肝毒性成分，联合用药导致肝毒性叠加57例。因此，应对中草药及中成药引起的肝损伤给予高度重视。降脂药引起的肝损伤亦不容忽视，尤其是他汀类药物。他汀类药物作为一线降脂药，主要的不良反应即为肝功能损害，长期服用需定期监测肝功能[13]。此外，保健品和膳食补充剂引起的DILI也引起全球关注。在西方国家中，引起DILI的前3位药物为非甾体抗炎药、抗生素、草药和膳食补充剂[14]。

本研究中，患者的临床表现主要有乏力、腹部不适、厌油腻、身目黄染和尿黄等。多数患者早期症状并不明显，多为肝区不适、腹胀、食欲减退等非特异性临床表现。实验室检查可见ALT、胆红素、ALP、谷氨酰转肽酶等升高。其临床表现与其他肝胆系统疾病症状非常相似，可能导致DILI被忽视或漏诊，特别是合并有其他基础肝病的患者，严重者可发生肝衰竭。

本研究中，肝细胞损伤型39例、胆汁淤积型8例、混合型5例，13例仅为肝脏生化检查异常。DILI主要以肝细胞损伤型为主，与既往文献报道一致。其中绝大多数患者预后良好，表明DILI经停用肝损伤药物及积极干预后预后良好。停用肝损伤药物是治疗DILI的首要步骤，保肝治疗有助于减轻肝脏炎症和损伤。此外，还可使用抗氧化剂，促进反应性代谢产物清除，保护肝细胞。可根据引起肝损伤的药物种类选择相应的解毒药物进行治疗，有助于加速药物在体内的代谢和排出。内科保守治疗效果不佳时可考虑肝移植治疗。

中药作为中国传统医学的瑰宝，在治疗DILI方面显示出独特优势。传统中医学中没有“药物性肝损伤”“药物性肝炎”等病名记载。根据其临床症状的不同，一般可归于“黄疸”“胁痛”“积聚”“肝著”“腹痛”等范畴。现代医家将DILI的病因病机总结为禀赋不耐、药毒内侵，湿热、血瘀、气滞等相互交杂而成，病位在肝，与脾、胃、肾、胆等脏腑密切相关；其病性为本虚标实，治宜攻补兼施、标本同治[15-16]。解毒护肝治疗是中医传统优势之一，在临床上运用广泛。本研究中56例患者联合使用中医药治疗。分析发现甘草、白术、茯苓、柴胡、茵陈蒿为高频用药，药性以寒性为主，药味以苦、甘为主，与DILI病因相符。湿热是DILI重要的病理因素，故临床上多运用寒性药物清热，苦味药物燥湿，甘味药物缓和烈性或减轻毒副作用。

现代药理研究证实，多糖、黄酮、萜类等多种中药成分具有良好的肝保护活性，这些中药成分可直接发挥肝保护作用；或通过调节肠道菌群结构丰度，改变肠道代谢特征，调节肠道菌群释放的次生代谢产物等内源性物质发挥作用。甘草性平味甘，药性和缓，有调和百药之功，可解药物中毒[17]。现代研究证实甘草具有抗肝损伤、抗炎、抗病毒、抗肿瘤等作用，其抗炎作用能降低肝脏炎症反应，减轻肝炎患者的不适感；甘草中的甘草酸等成分可促进肝脏代谢，有助于肝细胞的修复和再生，保护肝脏免受进一步损伤[18]。杨必乾等[19]基于网络药理学及实验研究证实，甘草可改善顺铂对大鼠肝脏组织的损害。临床上广泛用于保肝治疗的药物如甘草酸二铵、异甘草酸镁、复方甘草酸苷等甘草复方制剂均由甘草提取制备而成[20-21]。白术具有补气健脾、燥湿利水的作用。现代药理学表明，白术中的黄酮类化合物具有抗氧化作用，能减轻肝细胞损伤，起到保护肝脏的作用，而白术中的挥发油成分可促进胆汁分泌，有助于胆汁流动，进而达到利胆的效果[22]。茯苓既能祛邪，又能扶正，具有利水渗湿、健脾之功。现代药理证明，茯苓具有利尿、抗炎、保肝、抗氧化、抗肿瘤等作用，不同的茯苓提取物对肝脏有不同程度的保护作用。茯苓多糖效果最为显著，其机制可能与增强肝脏抗氧化能力、减轻炎症及调节肠道有关[23-24]。临床上常用白术与茯苓配伍，可加强培土制水之力[25]。柴胡具有保护肝脏、抗炎、抗肝纤维化等作用[26]。柴胡皂苷D可改善肝功能，降低炎症因子水平，减缓肝脏纤维化程度，减轻大鼠肝损伤[27]。在临床运用中，柴胡常作为肝经引经药被广泛应用，增强治疗肝病的临床疗效。茵陈蒿具有保肝利胆、抗氧化、抗炎抑菌的作用，其中黄酮类成分为主要发挥保肝利胆、抗炎作用的活性成分[28]。

综上所述，DILI患者多见于中年女性，中草药或中成药是导致DILI最常见的药物类型；解毒护肝是中医治疗优势之一，在西医常规治疗基础上联合中药治疗DILI效果更佳。未来需进一步探索早期预测DILI的方法，加强对中草药及成分不明药物的肝毒性监测，同时加强公众健康教育，普及药物规范使用知识，以实现对DILI的早预防、早发现和早诊治。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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