EB病毒感染合并HEV抗体阳性1例并文献复习

[摘要]"EB病毒（Epstein-Barr"virus，EBV）是一种嗜淋巴细胞性疱疹病毒，也是一种嗜肝病毒，常见于儿童及青少年人群中，且易与多种病毒（巨细胞病毒、戊型肝炎病毒等）发生免疫交叉反应，导致混乱的血清学结果。本文报道1例EBV感染合并抗戊型肝炎病毒免疫球蛋白M阳性患儿，以期提高临床医生对EBV感染后诱发与其他病毒免疫交叉反应的认知，并指导正确临床决策。

[关键词]"EB病毒；戊型肝炎病毒；交叉反应

[中图分类号]"R725""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.031

EB病毒（Epstein-Barr"virus，EBV）是一种主要感染淋巴细胞的疱疹病毒。在美国，抗EBV抗体的血清阳性率在儿童中约为50%，而在青少年中则高达89%[1]。儿童期首次感染EBV可引发传染性单核细胞增多症（infectious"mononucleosis，IM）。此外，EBV还具有嗜肝性。本文报道1例EBV感染合并抗戊型肝炎病毒（hepatitis"E"virus，HEV）免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）M阳性的患儿，以供临床医生参考。

1""病例资料

患儿，女，7岁，汉族，长期居住在上海浦东，因“间断发热12d”于2024年5月9日收治入院。12d前患儿无明显诱因出现发热，热峰38.6℃，未予特殊处理，热峰渐升至40℃。4月30日摄片示肺纹理增粗，予罗红霉素口服2d，疗效不佳。5月2日查肺炎支原体抗体IgM阳性，予阿奇霉素静脉滴注3d，5月4日热退。5月7日再次出现发热，热峰40℃，次日至我院查血常规示淋巴细胞62%，异型淋巴细胞6%，丙氨酸转氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）202U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）216U/L，超声示颈部淋巴结肿大，肝脾无肿大。门诊以IM、支气管肺炎、肝功能异常收治入院。自发病以来，患儿精神、胃纳、睡眠可，大小便正常，体质量无明显变化。查体：体温36.9℃，脉搏102次/min，呼吸22次/min，血压91/52mmHg（1mmHg=0.133kPa），体质量23.5kg，血氧饱和度99%。全身皮肤黏膜无黄染。颈旁可触及散在蚕豆大小淋巴结，左侧2.5cm×2.0cm，右侧2cm×1cm，质软，无压痛，活动佳，无粘连，表面皮肤无红肿、破溃，余浅表淋巴结未触及肿大。双眼睑轻度水肿，巩膜无黄染。咽部充血，双侧扁桃体Ⅰ度肿大，充血，无渗出。双肺呼吸音粗，未闻及干、湿啰音。心、腹、神经系统查体均阴性。

入院辅助检查：5月10日查血常规：白细胞计数（white"blood"cell"count，WBC）18.79×109/L，淋巴细胞70.0%，中性粒细胞16.0%，血小板（platelet，PLT）163×109/L，血红蛋白（hemoglobin，Hb）115g/L，异型淋巴细胞8%；降钙素原0.432ng/ml；铁蛋白1123.23μg/L；C反应蛋白5.78mg/L；肝功能：ALT"258U/L，AST"219U/L；EBV"DNA：2.13×105copies/ml；血脂：三酰甘油1.70mmol/L，总胆固醇3.18mmol/L；凝血功能、细胞免疫、体液免疫、细胞因子、呼吸道5项抗体IgM、尿、粪未见明显异常；抗肝抗原抗体谱、乙肝病毒六项均阴性。5月13日查HEV"IgM抗体阳性，抗HEV"IgG阴性。5月14日查血常规：WBC"14.16×109/L，淋巴细胞68%，中性粒细胞14.0%，PLT"149×109/L，Hb"102g/L，异型淋巴细胞12%；肝功能：ALT"404U/L，AST"341U/L；超声：脾脏增大（长径13.7cm，厚3.8cm）。

诊治经过：入院第1天予多烯磷脂酰胆碱注射液静脉滴注联合复方甘草酸苷片口服保肝，葡萄糖、维生素静脉滴注营养支持治疗，患儿23时及次日7时出现发热，热峰38.7℃，予物理降温，体温可降至正常。入院第2天因热峰下降，发热间隔延长，继续按原方案保肝治疗，当日18时发热1次，热峰38.3℃，未予特殊处理。入院第3天检查结果回报不支持噬血细胞性淋巴组织细胞增多症，且发热频次减少，但复查转氨酶仍高，考虑EBV可能处于复制高峰期，而抗病毒治疗并不能减轻病情严重程度、缩短病程和降低并发症发生率，继续予护肝降酶和营养支持治疗。入院第4～5天，患儿体温平稳，HEV"IgM抗体阳性，第6天复查转氨酶较入院时明显升高，超声示脾脏增大，追问病史，患儿近期曾进食少量生鱼片、三文鱼等未熟透海鲜，需考虑EBV、HEV重叠感染，由于本院未开展HEV"RNA检查项目，而戊型病毒性肝炎系乙类法定传染病，次日转诊至本市公共卫生临床中心。

外院化验结果：5月16日查血常规：WBC"9.59×109/L，淋巴细胞85.2%，中性粒细胞11.1%，PLT"159×109/L，Hb"104g/L，异型淋巴细胞6.8%；EBV"DNA阴性；HEV"IgM抗体阴性，HEV"IgG抗体阴性；EBV衣壳抗原（viral"capsid"antigen，VCA）IgM阳性，早期抗原IgM阳性，VCA"IgA阳性，余阴性；肝功能：ALT"372.8U/L，AST"327.2U/L。外院继续予护肝降酶，并加用阿昔洛韦抗病毒治疗。5月23日查HEV"IgM抗体阴性，HEV"IgG抗体阴性。

2""讨论

IM一般发生于新感染EBV的个体，特别是在青少年及成年人群中[2]。IM的主要症状为发热、咽峡炎、眼睑水肿、肝脾大和浅表淋巴结肿大，通常伴有大量异型淋巴细胞增多。EBV抗体（尤其是VCA"IgM抗体）的特异性血清学检测及EBV"DNA定量检测可用于诊断急性EBV感染。急性戊型病毒性肝炎的典型表现有乏力、发热、黄疸、浓茶色尿和胃肠道症状等，但在经济发达国家中这些症状并不典型，有时仅表现为轻微的胃肠道症状或转氨酶升高等，易误诊为药物性肝炎[3]。因此，HEV感染的实验室证据显得尤为重要。它主要取决于从血液、粪便和其他体液中检测出HEV抗原或HEV"RNA及HEV血清抗体（IgA、IgM和IgG）[4]。一般在疾病的急性期可检测到HEV"IgM抗体和低亲和力IgG抗体，且可持续约12个月，提示原发感染；而抗HEV"IgG抗体可持续数年，提示既往感染。急性戊型病毒性肝炎的临床诊断标准：①患者血清转氨酶显著升高（正常上限3倍以上）；②患者符合以下3项条件之一：IgM抗体阳性、IgG水平升高或可检测到HEV"RNA[5]。欧洲肝脏研究协会最新发布的指南建议血清学联合核酸扩增技术（nucleic"acid"amplification"test，NAAT）用于诊断HEV感染，还推荐进行NAAT检测以诊断慢性HEV活动性感染[6]。本例患儿以反复发热为主要症状，伴有颈部淋巴结肿大、眼睑水肿，淋巴细胞比例、异型淋巴细胞比例在病程中呈进行性升高，转氨酶升高，腹部超声示脾大，故IM诊断明确，但入院完善肝炎病毒学检查示HEV"IgM抗体阳性，根据传统诊断标准，结合转氨酶进行性升高及食用未熟透海鲜史，支持HEV感染，患儿后转至公共卫生临床中心进一步治疗，复查EBV"DNA已降至正常水平，后两次复查HEV"IgM、IgG抗体均阴性，由此推测EBV、HEV可能在首次检查时发生免疫交叉反应，当EBV正处于病毒复制期时，仅检测HEV"IgM抗体存在误诊风险，因为二者均为嗜肝病毒，均可导致转氨酶异常，虽然重叠感染病例并不罕见，但仍需进一步完善HEV"RNA检测以明确。

大量研究表明，EBV感染与恶性肿瘤相关，包括伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、乳腺癌、脑癌及口腔黏膜白斑，也与多种自身免疫性疾病相关，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、多发性硬化症、重症肌无力、类风湿关节炎、自身免疫性甲状腺疾病、炎症性肠病、乳糜泻、糖尿病、帕金森病、心肌炎、扩张型心肌病等[7-17]。国外一项研究使用五肽作为抗原和免疫原性单位，分析3197个经实验验证的免疫反应性EBV衍生表位与人类蛋白组的五肽匹配，发现EBV表位与肿瘤发生、自身免疫性疾病、糖尿病等相关的蛋白质之间存在大量肽共享，说明以肽共享为基础的交叉反应机制运行于EBV感染、免疫反应和EBV相关疾病之中[18]。既往研究发现EBV编码的病毒蛋白EBNA-1抗原的主要表位p107与变性胶原蛋白和角蛋白可发生交叉反应，类风湿关节炎患者合并EBV感染后此机制可导致疾病恶化[19]。Wang等[20]曾报道1例EBV脑脊髓炎合并神经胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial"fibrillary"acidic"protein，GFAP）IgG抗体阳性患者，由于EBV和GFAP受体具有共同表位，EBV导致B细胞活化产生抗体并与共同表位发生免疫交叉反应，导致自身免疫性脑脊髓炎发生[21]。血清抗EBV和巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）IgM双重阳性在原发性EBV感染儿童中比较普遍。韩国149例原发性EBV感染患儿的统计分析发现，40例患儿血清EBV"VCA"IgM和CMV"IgM双阳性，但其中符合CMV感染诊断标准的只有1例，提示血清EBV和CMV"IgM双重阳性并不能证实为合并CMV感染，而可归因于抗原交叉反应所致[22]。EBV感染诱导的淋巴细胞增殖和Ig产生可能导致淋巴结肿大，因为EBV具有嗜淋巴细胞性质及其拥有强大的B细胞刺激作用，EBV的嗜肝性与淋巴结肿大机制类似，可引起严重肝损伤[23]。因此，原发性EBV感染患儿的转氨酶升高不仅是肝脏受累的标志，还代表与EBV感染相关的全身免疫系统紊乱，这些变化可导致血清学假阳性的结果[24]。一项关于153例病因不明急性肝炎患者的血清样本分析发现，CMV或EBV急性感染可诱导对HEV"IgM抗体的错误反应，这可能是由记忆B细胞的免疫交叉反应和多克隆刺激所致。为避免此类错误诊断，应对HEV"IgM抗体阳性和HEV"RNA阴性的患者行进一步检查[25]。关于重叠感染的现象，Schultze等[26]曾报道1例68岁使用免疫抑制剂治疗的类风湿关节炎患者因转氨酶升高检出HEV"IgM抗体阳性，伴EBV潜伏期感染再激活，推测该患者EBV感染再激活可能是由HEV感染所致，笔者建议如果获得其他嗜肝病毒的混杂血清学结果，应使用NAAT检测HEV"RNA，对正在使用免疫抑制剂的患者尤为适用。

总之，HEV、EBV和CMV"IgM交叉反应性水平较高，说明仅依赖血清学检查在诊断急性CMV、EBV和HEV感染方面并不可靠。在临床工作中应结合患者的临床特征、血清学检查和分子学检测来鉴别CMV、HEV和EBV感染，以指导后续治疗，避免漏诊、误诊情况发生。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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