MMP-9与精神分裂症的关联及研究进展

[摘要]"基质金属蛋白酶-9（matrix"metalloproteinase"9，MMP-9）是一种关键的锌依赖性内切蛋白酶，参与调节正常生理过程（如细胞迁移、组织重塑等）和多种病理过程。MMP-9在多种疾病（如癌症、动脉粥样硬化等）的发生发展中发挥重要调控作用，成为潜在的疾病诊断和治疗靶点，这些发现引起研究者关注MMP-9是否可作为精神分裂症的免疫学标志物。本文综述近年来国内外关于MMP-9与精神分裂症关联的研究进展，为未来相关研究提供参考。

[关键词]"精神分裂症；基质金属蛋白酶-9；发病风险；炎症

[中图分类号]"R749.3""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.030

精神分裂症是一种严重的精神疾病，主要表现为认知、思维、情感及意志行为等异常。该疾病不仅给患者及其家庭带来沉重的身心及经济负担，同时也给社会造成沉重的社会负担[1]。仅2019年，美国就为精神分裂症的治疗和管理花费高达3432亿美元，而中国精神分裂症带来的直接医疗花费更是高达每年2503亿元[2-3]。精神分裂症是由多种遗传和环境因素共同作用于大脑发育和功能过程所导致的复杂疾病[4]。越来越多的研究表明，神经炎症反应与精神分裂症的发生和发展存在密切关联[5]。作为参与调节多种炎症过程的关键酶，基质金属蛋白酶-9（matrix"metalloproteinase"9，MMP-9）在精神分裂症的发病机制中可能发挥重要作用[6]。近年来，关于MMP-9与精神分裂症的关联及其作用机制的研究日益受到重视，有望为该疾病的早期诊断、预防和个体化治疗提供新的分子生物学依据和靶点，从而减轻精神分裂症给个人、家庭和社会所带来的沉重负担。

1""MMP-9概述及参与精神分裂症的潜在机制

1.1""MMP-9的基本概念和分类

MMP-9属于MMP家族，是一种可降解胞外基质蛋白的锌离子依赖性内切蛋白酶；它参与胚胎发育、组织重建和细胞迁移等生理过程，同时也与肿瘤转移、动脉粥样硬化和关节炎等疾病密切相关。根据底物特异性、序列相似性和结构域组成，MMP家族可分为胶原酶、明胶酶、基质裂解酶、膜型MMP等几大亚家族。MMP-9属于基质裂解酶亚家族，主要底物包括胶原Ⅳ型、Ⅴ型及弹性蛋白、蛋白酶原等[7]。MMP-9的表达和活性受多种因素调控，在疾病的诊断和治疗方面具有潜在应用价值[8]。

1.2""MMP-9的结构

MMP-9又称92kDa"Ⅳ型胶原酶，是MMP家族中的一个重要成员。人体MMP-9基因位于染色体20q13.12，编码一种蛋白质，包含N端前肽结构域、催化结构域、连接结构域和C端，后者也被称为Hemopexin结构域。这些部分形成一个潜在的92kDa的前体酶和一个88kDa的活性酶。MMP-9的催化结构域包括2个锌离子、5个钙离子和3个串联的纤连蛋白Ⅱ型同源单位，形成纤连蛋白结构域。纤连蛋白结构域在与明胶和胶原蛋白的结合中至关重要，这两者都是MMP-9的切割靶点。在MMP-9前体中，血红蛋白结合蛋白通过其C端结构域与内源性金属蛋白酶组织抑制物（tissue"inhibitor"of"metalloproteinase，TIMP）结合形成紧密的复合物[6]。

MMP-9具有独特的纤维连接蛋白样结构域，赋予它与其他MMP不同的底物特异性，如降解胶原Ⅳ、Ⅴ和Ⅺ等，在细胞外基质降解和重建中扮演重要角色。其二聚化形式活性更高，且更难被内源性抑制剂抑制，增强其生物学功能。

1.3""MMP-9参与精神分裂症发病的潜在机制

MMP-9可通过多种途径参与精神分裂症的发病过程，且在调节神经免疫反应的进程中发挥枢纽作用。一项研究揭示MMP-9表达水平与神经胶质瘤的浸润能力呈显著正相关[9]。在神经炎症状态下，MMP-9可通过诱导神经元和神经胶质细胞损伤，促进促炎症分子（如细胞因子、趋化因子等）的释放，破坏神经元与胶质细胞间的正常相互作用[10]。由此形成恶性循环，加剧神经炎症反应的发生和发展，增加精神分裂症的发病风险[11]。同时，MMP-9参与调控突触可塑性的多个关键环节，包括突触形成、突触强度调节及突触后信号传导等过程[12]。突触可塑性异常直接影响高阶认知功能的形成，因此，MMP-9介导的突触可塑性紊乱可能是精神分裂症认知和情感症状产生的潜在机制之一[13]。Nagy等[14]研究表明MMP-9缺陷小鼠出现海马依赖性记忆行为障碍，强调MMP-9在调控海马突触可塑性和形成记忆中的关键作用，但该研究目前仅聚焦于海马，MMP-9在其他与记忆相关脑区（如前额叶等）的作用有待进一步探讨。MMP-9水平升高是血脑屏障（blood-brain"barrier，BBB）损伤的重要标志，其过度活化可导致BBB整体性破坏，使外周有害的神经免疫因子和炎症介质渗入大脑，干扰神经递质传递，影响神经元的正常功能[15]。Wu等[16]通过大鼠模型实验发现MMP-9可通过Hedgehog通路影响血管内皮细胞的运输系统和酶系统，且MMP-9表达/活性水平上调在诱发创伤后神经和BBB损伤中发挥重要作用。但该研究只使用小鼠作为动物模型，缺乏其他物种的验证，物种特异性可能影响结果的可推广性，且该研究发现MMP-9可通过Hedgehog通路影响BBB和神经损伤，但具体的分子调控网络和作用靶点尚未阐明，机制研究不够深入。综上，MMP-9可通过诱发神经损伤和神经炎症反应、破坏突触可塑性和认知功能形成、损害BBB的完整性等多种途径，参与精神分裂症的发病过程。

2""MMP-9与精神分裂症发病风险的关联

2.1""MMP-9基因多态性与精神分裂症发病风险

基因多态性一直被认为是影响复杂疾病如精神分裂症发病风险的重要因素。研究表明炎症反应在精神分裂症的病理生理学机制中扮演着关键角色。因而有许多研究致力于鉴定与精神分裂症发病密切相关的炎症生物标志物，MMP-9是其中备受关注的一个候选分子[17]。MMP-9基因存在多个单核苷酸多态性（single"nucleotide"polymorphism，SNP）位点，如rs3918242（C/T）、R668Q等某些位点的部分等位基因型在一些人群中与较高的精神分裂症发病风险显著相关[18]。但不同研究得出的结果存在分歧。例如MMP-9基因rs3918242（C/T）多态性与精神分裂症发病风险的关联就存在争议。一方面，Rybakowski等[19]发现在波兰人群中精神分裂症患者的rs3918242（C/T）多态性基因型和等位基因分布与对照组存在显著差异，C/C基因型和C等位基因在患者组的频率升高，提示该位点的C等位基因可能是精神分裂症的风险因子。另一方面，Xia等[20]的荟萃分析则显示rs3918242（C/T）多态性与精神分裂症发病风险无明显相关性。人种差异可能是导致研究结果分歧的主要原因之一，不同人种间MMP-9基因多态性位点的等位基因频率存在差异。如rs3918242（C/T）位点的C等位基因在欧洲人群中频率较高，而在亚洲人群中则相对较低[21]。同时，不同人群可能受到不同环境和生活方式影响，进而影响基因与疾病的关联强度。此外，Lepeta等[17]对来自哥廷根精神分裂症研究协会收集的超过1000例精神分裂症患者进行基于表型的遗传关联研究，发现位于3’非翻译区的MMP-9"rs20544SNP与慢性妄想综合征的严重程度存在关联。在培养的神经元中，rs20544SNP影响突触MMP-9的活性和树突棘的形态。由此可见，MMP-9基因多个SNP位点的多态性可能与精神分裂症发病风险存在一定关联，但由于人种、地域、环境等因素的差异，不同研究结果存在分歧，需要更大样本量的研究予以验证。

2.2""MMP-9表达/活性水平与发病风险

作为参与调控多种生理和病理过程的关键酶，MMP-9的异常表达或活性改变可干扰正常的生理过程，增加精神分裂症的发病风险。研究发现未经治疗的精神分裂症患者的外周血和脑脊液中MMP-9表达/活性水平显著升高[22]。Domenici等[23]的蛋白质组学研究比较精神分裂症患者与正常人群的外周血蛋白质表达谱，发现前者外周血中MMP-9及其内源性抑制剂TIMP-1水平显著升高。这一发现提示外周血MMP-9和TIMP-1浓度变化有望作为精神分裂症的辅助诊断生物标志物，有助于疾病的分类诊断。Yamamori等[24]发现精神分裂症患者外周血MMP-9表达/活性水平较正常人群显著升高，且与成熟脑源性神经营养因子（brain-derived"neurotrophic"factor，BDNF）呈正相关，与药物剂量和临床症状评分无关，提示MMP-9可能是精神分裂症的潜在生物标记物之一。

值得注意的是，MMP-9表达/活性水平的个体差异可能受遗传和环境多种因素的影响。Dickerson等[25]研究表明在控制已知遗传风险和其他临床变量后，MMP-9水平较高的个体患精神分裂症的概率显著升高。另外，吸烟、肥胖等在精神分裂症患者群体中普遍存在的不良生活方式也可诱导MMP-9的表达/活性水平升高[26-28]。采取减少吸烟和控制肥胖等干预措施，有望降低与MMP-9水平升高相关疾病的发病率和死亡率[25]。此外，新冠病毒、EB病毒等病毒感染可导致MMP-9表达/活性水平升高，而这类病毒在精神分裂症患者中的流行率也较高，提示病毒感染可能通过调节MMP-9介导炎症反应而影响精神分裂症的发生发展，但其具体机制有待进一步阐明[29]。

2.3""MMP-9与精神分裂症的功能损害

目前，关于MMP-9对精神分裂症的影响，主要体现在认知功能方面[30]。研究发现精神分裂症患者外周血MMP-9表达/活性水平显著升高，且与认知能力呈现显著负相关，提示MMP-9表达/活性水平的升高可能是导致精神分裂症认知障碍的潜在生物学机制之一[31]。Keshri等[32]研究发现精神分裂症患者外周血MMP-9水平升高，与语言流利度和认知障碍风险增加相关；且MMP-9表达/活性水平的上调可能是将氧化应激转化为神经炎症失调和细胞毒性效应的关键环节，在发育过程中形成恶性循环，对突触周围细胞网络造成长期损害[33]。除认知功能外，MMP-9表达/活性水平的升高还与精神分裂症的其他临床表现相关。Seitz-Holland等[34]研究发现MMP-9血浆水平与海马体积呈负相关，精神分裂症患者的MMP-9水平升高伴随海马体缩小，可能影响记忆、情绪加工等认知过程。另有一项基于表型的遗传关联研究发现MMP-9"rs20544C/TSNP与慢性妄想症状严重程度之间存在关联[17]。MMP-9表达/活性水平的个体差异还可影响抗精神病药物的疗效，如携带MMP-9基因rs13925变异的首发精神分裂症患者对盐酸氟哌噻吨的反应更为显著[31]。这提示MMP-9可能是精神分裂症药物反应性的分子标记之一。

3""MMP-9与精神分裂症治疗的研究进展

越来越多的证据显示，MMP-9在精神分裂症的病理生理学过程中扮演着关键角色。因此，MMP-9日益成为该疾病的一个重要治疗靶点，针对MMP-9的抑制剂被视为潜在的精神分裂症新型药物。目前，已有三大类人工合成的MMP抑制剂问世，分别是胶原肽模拟物类、非胶原肽类和四环素衍生物类抑制剂。这些抑制剂有望成为精神分裂症症状改善的新型治疗手段[35]。其中，米诺环素作为抗精神病药物的辅助治疗，可调节MMP-9活性，促进神经可塑性，逆转神经退行性变，并显著改善精神分裂症患者的阴性症状，极具临床意义[36-38]。MMP-9和其他分子如神经营养因子3（neurotrophin-3，NT-3）的水平变化，有望作为生物标志物预测抗精神病药物的疗效。研究发现62例精神分裂症患者经利培酮治疗42d后，MMP-9下降而NT-3升高，将MMP-9＜1225ng/ml和NT-3＞957pg/ml作为阈值，分别具有64%和60%的敏感度预测利培酮治疗反应，提示二者是潜在的生物标志物[39]。此外，MMP-9也是情绪障碍和其他精神疾病的潜在治疗靶点。MMP-9介导的炎症反应可参与情绪障碍的病理生理学过程，患者外周血MMP-9水平对电休克治疗反应具有良好的敏感度，能有效评价电休克治疗对情绪障碍患者的临床疗效，从而为疾病监测提供依据。

4""小结与展望

本文阐述MMP-9与精神分裂症密切相关的几个方面：①潜在发病机制：MMP-9可通过诱发神经损伤和神经炎症反应、破坏突触可塑性和认知功能形成、损害BBB完整性等多种途径，参与精神分裂症的发病过程。②表达/活性水平升高：未经治疗的精神分裂症患者，外周血液和脑脊液中MMP-9表达/活性水平显著升高，与认知功能缺陷、记忆力减退等临床表现相关。③基因多态性：MMP-9基因某些SNP位点[如rs3918242（C/T）、R668Q等]的部分等位基因型在一些人群中与较高的发病风险显著相关，但由于人种、地域等因素差异，结果存在分歧。④潜在治疗价值：MMP-9抑制剂（如米诺环素等）能调节MMP-9活性，改善精神分裂症症状，在评估药物反应性和疗效方面展现出应用价值。由于精神分裂症病理生理学机制尚未完全阐明，MMP-9单一分子的作用机制有待深入探索。未来需更多研究探讨MMP-9与其他分子的交互作用，以期寻找更为精准的生物学治疗途径。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–07–17）

（修回日期：2024–10–17）