分泌型卷曲相关蛋白1与肺部疾病的研究进展

[摘要]"分泌型卷曲相关蛋白（secreted"frizzled-related"protein，SFRP）1是分泌型糖蛋白SFRP家族成员，作为调控细胞生长、发育和转化的原始基因，SFRP1在人类细胞中广泛表达。SFRP1作为一种分泌型糖蛋白，与Wnt通路的结合细胞表面卷曲蛋白相关受体的结合位点同源。SFRP1是一种Wnt信号通路拮抗剂，可干扰Wnt信号转导，且参与细胞的生长及凋亡过程。在Wnt通路中，SFRP1作为其信号转导的抑制因子，可能与呼吸系统相关疾病有关。本文就SFRP1在肺部疾病发生中的作用机制进行综述，以供临床参考。

[关键词]"分泌型卷曲相关蛋白1；Wnt通路；肺部疾病

[中图分类号]"R563""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.31.028

分泌型卷曲相关蛋白（secreted"frizzled-related"protein，SFRP）1是SFRP家族成员[1]。SFRP家族由5种分泌型糖蛋白基因构成，包括SFRP1、SFRP2、SFRP3、SFRP4和SFRP5。其中，SFRP1基因位于人类第8号染色体的p11.21区域，编码一个由314个氨基酸组成的蛋白质，分子量约为35.4kDa[2]。SFRP1蛋白包含羧基末端的网状蛋白结构域、氨基末端的富含半胱氨酸结构域。后者拥有10个半胱氨酸残基，形成5个二硫键，其部分结构与Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）信号通路的卷曲蛋白（frizzled，FZD）受体高度同源并与FZD受体的结构域呈现出显著的相似性[3]。鉴于上述特性，在分子层面SFRP1蛋白具备与Wnt蛋白及FZD受体相结合的能力，因而被认为是Wnt/β-catenin信号通路的关键调节因子。近年来，关于SFRP1对细胞发育、凋亡的影响，特别是在肺部疾病的研究备受关注。

1""Wnt通路概述

Wnt信号通路是一种复杂的信号转导网络，对维持人类生长发育之间的平衡发挥重要作用[4]。Wnt/β-catenin信号通路属于经典Wnt信号通路，该通路主要涉及组分包括β-catenin、轴突蛋白、跨膜受体和T细胞因子/淋巴增强因子[5]。经典的Wnt信号通路主要调节细胞中β-catenin的稳定性和积累。在细胞信号传导机制中，Wnt/β-catenin通路扮演着至关重要的角色。此通路的启动始于Wnt蛋白，与细胞表面的FZD受体相结合，进而形成Wnt-FZD复合体。随后，该复合体与低密度脂蛋白受体相关蛋白（low-density"lipoprotein"receptor-related"protein，LRP）5/6发生交互作用，使LRP胞内段磷酸化[6]。在该途径非激活状态下，β-catenin维持与所谓的“破坏复合体”结合状态，该复合体促使β-catenin经由泛素化途径降解[7]。然而，一旦Wnt/β-catenin信号通路被激活，β-catenin便从“破坏复合体”中分离，转而与磷酸化的LRP胞质尾部紧密结合。此过程使β-catenin从“破坏复合体”中解脱，得以在磷酸化修饰后移向细胞核内。β-catenin与转录因子，尤其是T细胞因子和淋巴增强因子家族成员形成复合体，进而调控一系列靶基因的转录活性与表达水平。这一系列精密调控步骤确保Wnt/β-catenin信号通路在胚胎发育、细胞分化、增殖及肿瘤发生等生物学过程中发挥其核心作用。

2""SFRP1概述

2.1""SFRP1的生物结构

Wnt信号通路被调控，这一过程涉及多种分泌型拮抗因子及调节因子。从功能角度上，Wnt信号拮抗剂可分为两大体系，即SFRP家族和Dickkopf家族。前者可进一步细分为SFRP家族成员、Cerberus及Wnt抑制因子1（Wnt"inhibition"factor"1，WIF-1）[8]。依据基因序列的同源性分析，SFRP基因家族可划分为两个紧密关联的分支。具体而言，SFRP1、SFRP2与SFRP5构成第一分支，而SFRP3/FRZB（与骨骼生成密切相关的Frizzled基因变体）和SFRP4共同组成第二分支[9]。SFRP作为Wnt蛋白的直接拮抗剂，分子量通常介于30～40kDa。SFRP的C-末端常携带一个网状结构域，由6个半胱氨酸残基和多个保守的疏水氨基酸构成。鉴于SFRP与Wnt受体共享部分半胱氨酸结构域的同源性，推测SFRP1可通过与FZD受体的直接作用或促使FZD形成非功能性复合体，有效抑制Wnt信号级联反应的传递[10]。

2.2""SFRP1的生物学功能

SFRP1的生物学功能多种多样，SFRP1被认为是一种Wnt信号通路拮抗剂，干扰Wnt信号转导，并通过调节细胞增殖、分化、凋亡和焦亡对决定细胞命运发挥重要作用[11]。SFRP1通过调节Wnt/β-catenin和Notch信号通路参与核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3介导的焦亡，从而影响类风湿关节炎的进展。在肿瘤疾病方面，研究发现SFRP1在肺癌、胃癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种肿瘤组织中表达下调[12]；Wnt信号通路参与卵巢癌的发育[13]。典型的Wnt信号通路是成纤维细胞激活所必需的，内源性Wnt拮抗剂的异常表达是Wnt信号通路激活的重要调节因子[14]。作为最常见的Wnt拮抗剂，SFRP下调参与多种纤维化疾病，如系统性硬化症的皮肤纤维化、心肌纤维化、肾纤维化[15]。上调的SFRP可抑制不同组织中成纤维细胞的增殖，并减少细胞外纤维素的产生和应激诱导的细胞凋亡。

3""SFRP1与肺部疾病的关系

3.1""SFRP1与肺部发育

在肺泡的发育及分化中，经典Wnt信号通路扮演着不可或缺的角色，其对气管和肺泡的形成与发展尤为关键。在气道分化的进程中，Wnt/β-catenin通路的下调可加速多潜能干细胞向近端支气管上皮细胞的特化转变[16]。相反，Wnt/β-catenin信号的激活则倾向于引导干细胞向远端支气管上皮细胞分化，从而促进肺泡系统的完善。肺泡是肺部实现气体交换的核心部位，其发育与分化受到Wnt/β-catenin信号通路的调控[17]。此信号通路对肺泡发育及分化展现出积极的调控作用，确保肺泡的正常发育。肺泡微环境中的间充质细胞可分泌Wnt3a因子，该因子激活经典Wnt信号，进而促进肺泡上皮祖细胞的分化，确保肺泡结构的完整性和功能效率。综上，Wnt/β-catenin信号通路在肺部发育的不同阶段和不同细胞类型中展现出复杂且精确的调控作用，SFRP1作为Wnt通路的拮抗剂影响肺部发育。

3.2""SFRP1与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic"obstructive"pulmonary"disease，COPD）是一种可预防、可治疗的疾病，其特征为气流受限。COPD早期的病理变化主要体现为支气管周围纤维化、气道重构、肺泡毛细血管与上皮细胞损害，进而引发肺组织缺氧[18]。在缺氧微环境中，SFRP1表达成为评估肺盘状细胞与血管内皮细胞功能状态的指标。盘状细胞与血管内皮细胞在COPD急性期进展中发挥重要作用，其作用通过SFRP1的特异性分泌得以体现[19]。SFRP1还可反映细胞凋亡与增殖的状态。在COPD急性期，肺组织中广泛存在细胞增殖与凋亡现象，SFRP1的分泌活动与之紧密相连。相较于健康个体，COPD患者肺组织中Wnt"mRNA及蛋白表达显著升高[20]。Wnt信号通路可被炎症因子激活，使β-catenin蛋白表达增多，导致SFRP1生成增加，抑制炎症因子的进一步扩散，揭示SFRP1与COPD之间的内在联系。气道重塑与炎症是COPD进展中气流受限的双重驱动因素。气道重塑是慢性炎症所致的气管壁损伤与修复过程失衡。Wnt信号通路已被证实为慢性气道炎症及气道重塑进程中不可或缺的一环[21]。Wnt通路涉及Wnt蛋白、FZD受体、LRP及下游分子。Wnt蛋白通过与细胞表面FZD受体的特异性结合，激活Wnt信号通路。与此相反，SFRP1作为一种分泌型糖蛋白，通过与FZD受体的竞争性结合，可有效抑制Wnt信号传导。

3.3""SFRP1与肺气肿

在肺气肿患者中，Wnt信号转导活性受抑制，靶基因表达降低。SFRP1主要分布于肺组织，与气道发育和气道形态变化密切相关[22]。SFRP1通过与细胞外膜上FZD受体的竞争性互动，达到抑制Wnt信号通路的目的。既往研究证实SFRP1在肺气肿患者肺组织中表达异常升高[23]。相较于标准野生型小鼠，SFRP1基因敲除小鼠肺部远端上皮区域及邻近间质空间出现显著的肺泡管扩张现象，同时伴随肺间质结构的缩减，该发现印证SFRP1对肺泡稳定性和整体肺结构完整性具有维持作用[24]。Naujok等[25]通过激活小鼠胚胎干细胞的糖原合成酶激酶3β，继而发现Wnt信号通路的活跃显著加快肺泡上皮细胞的再生修复速率，并缓解实验小鼠的肺气肿。

3.4""SFRP1与支气管哮喘

支气管哮喘是过敏性炎症疾病中的典型代表，其主要病理表现是气道慢性炎症及气道重塑。研究表明抑制Wnt/β-catenin信号通路可有效遏制气道炎症及气道重构过程，为治疗相关疾病提供理论基础。Faisy等[26]指出SFRP1与β2肾上腺素受体激动剂所诱发的气道高反应性存在关联。支气管哮喘模型小鼠剔除SFRP1基因后，气道炎症细胞浸润现象明显减轻，支气管肺泡灌洗液中炎症标志物含量降低[27]。值得注意的是，血清SFRP1水平升高与支气管哮喘病情加重呈正相关。有证据显示，在支气管哮喘急性发作阶段，血清SFRP1水平升高可能与气道结构改变相关联。推测此现象的潜在机制涉及SFRP1过度表达，Wnt信号通路受抑制，加速细胞外基质分解，损害肺泡及气管壁的完整性，并刺激毛细血管新生增加其分布密度，从而加剧气道重塑过程。

3.5""SFRP1与肺癌

非小细胞肺癌（non-small"cell"lung"cancer，NSCLC）是肺癌的主要病理类型，其分子发病机制尚不明晰，DNA甲基化、上皮-间充质转换（epithelial-"mesenchymal"transition，EMT）等多种分子机制与NSCLC的发展、转移及生物学特征紧密相关[28]。Stewart等[29]发现SFRP1基因甲基化不仅增加淋巴结侵袭和脑转移风险，亦削弱肿瘤细胞对表皮生长因子受体抑制剂的敏感度，从而降低靶向治疗的效果。因此采取去甲基化药物恢复SFRP1基因的正常表达状态成为增强NSCLC对化疗药物反应性的新策略。紫杉醇作为肺腺癌一线化疗药物，其在靶向治疗中的地位不容小觑。Ren等[30]研究发现SFRP1基因的甲基化修饰直接导致SFRP1蛋白表达降低，进而触发Wnt/β-catenin信号通路活化，促使肺腺癌细胞对紫杉醇产生抗药性。然而，通过去甲基化药物的介入，SFRP1的转录水平得以恢复，进而阻断Wnt/β-catenin信号通路，显著提升肺腺癌细胞对紫杉醇类药物的敏感度，加速细胞凋亡进程。此外，SFRP1基因在EMT进程中起重要作用，其作用机制可能与抑制c-myc表达进而遏制NSCLC细胞的EMT进展有关，为NSCLC的治疗开辟新路径。

3.6""SFRP1与肺纤维化

特发性肺纤维化（idiopathic"pulmonary"fibrosis，IPF）是一种以呼吸困难和肺功能进行性恶化为特征的原因不明的慢性进行性纤维化间质性肺炎，以不明原因的肺泡结构破坏和成纤维细胞灶聚集为特点，其组织病理学和（或）影像学表现为普通型间质性肺炎[31]。Wnt/β-catenin信号通路主要诱导成纤维细胞增殖，并使其转变为肌成纤维细胞，促进细胞外基质大量沉积，导致肺纤维化。内源性Wnt拮抗剂是Wnt信号通路激活的重要调节因子。在小鼠肺纤维化过程中，SFRP1和SFRP4启动子甲基化显著增加导致其转录受损和蛋白表达下降[32]。DNA甲基转移酶抑制剂对SFRP1的再激活可降低体内和体外β-catenin"mRNA和蛋白的表达。动物实验证实DNA甲基转移酶抑制剂显著缓解博来霉素所致小鼠肺纤维化。SFRP1和SFRP4在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化中下调。与COPD相反，Wnt/β-catenin通路在IPF肺上皮中被异常激活，导致肺组织中Wnt1、Wnt7b、Wnt10b、FZD2、FZD3、β-catenin"和淋巴增强因子1表达显著增加，促进成纤维细胞增殖和上皮细胞间充质转化[33]。SFRP1可通过抑制Wnt通路抑制EMT，使其在IPF患者体内表达下降。

4""展望

Wnt/β-catenin信号通路是一个复杂的体系，其与包括转化生长因子β、Notch及Hedgehog在内的多种信号通路相互作用、关联，共同在细胞分化、发育及程序性死亡过程中发挥调控作用。

近年来围绕SFRP1在肺部疾病领域中的探索虽已初见成效，揭示SFRP1具有广泛的生物学效能，且在诸多肺部疾病的发生发展中扮演着重要角色。然而，SFRP1在肺部疾病中的具体作用模式与分子机制仍有待深入研究。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–07–24）

（修回日期：2024–10–16）