基于数据挖掘和网络药理学探析中医内治法治疗烧伤的用药规律及其作用机制

[摘要]"目的"基于数据挖掘和网络药理学探讨中医内治法治疗烧伤的用药规律及其作用机制。方法"检索中国知网、万方数据知识服务平台、维普和中华医学期刊全文数据库中医内治法治疗烧伤的相关文献，检索时间为数据库建库至2024年8月1日。通过Excel软件统计中药使用频次并分析中药性味；利用SPSS"Modeler"18.0软件构建中药关联网络并计算中药间的关联强度；利用SPSS"24.0软件对高频药物进行聚类分析；利用中药频次和关联网络拓扑值并根据中药作用筛选核心中药。运用中药系统药理学数据库和分析平台（traditional"Chinese"medicine"systems"pharmacology"database"and"analysis"platform，TCMSP）、HERB数据库获取核心中药的有效成分及其相关靶点；利用GeneCards和DrugBank数据库获取烧伤靶点，并筛选交集靶点。利用Cytoscape"3.9.1软件构建并分析中药-成分-靶点网络及蛋白质-蛋白质相互作用网络，通过网络拓扑值确定核心成分与核心靶点。利用R对交集靶点进行富集分析。结果"最终纳入文献108篇，处方64首，涉及中药121种。治疗烧伤中药的药性以寒、温为主，药味以甘、苦为主。核心中药为黄芪、地黄、黄芩、金银花；核心成分为槲皮素、木犀草素、山柰酚、汉黄芩素、地萜薇酮B；核心靶点为白细胞介素-6、肿瘤坏死因子、丝氨酸/苏氨酸激酶1、白细胞介素-1β、前列腺素内过氧化物合酶2；作用机制涉及调控血脂、高级糖基化终末产物-受体、白细胞介素-17、肿瘤坏死因子等信号通路；分子对接分析结果提示，其核心成分与核心靶点结合紧密。结论"中药内治法治疗烧伤多采用寒温并用、补泄兼施的遣方思路，核心中药可通过多成分、多靶点、多通路发挥作用。

[关键词]"烧伤；中医内治法；数据挖掘；网络药理学；分子对接

[中图分类号]"R264""""""[文献标识码]"A""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.015

Analysis"of"medication"patterns"and"mechanisms"of"action"for"traditional"Chinese"medicine"internal"treatment"methods"for"burns"based"on"data"mining"and"network"pharmacology

DAI"Hesen，"LIN"Min，"CHEN"Feng，"CHEN"Fengjuan

Department"of"ICU，"Jiaxing"Hospital"of"Traditional"Chinese"Medicine，"Jiaxing"314001，"Zhejiang，"China

[Abstract]"Objective"To"explore"the"medication"rules"and"mechanisms"of"traditional"Chinese"medicine"（TCM）"internal"treatment"methods"for"burns"based"on"data"mining"and"network"pharmacology."Methods"To"retrieve"relevant"literatures"on"the"treatment"of"burns"using"TCM"internal"treatment"methods"from"China"National"Knowledge"Infrastructure，"Wanfang"Data"Knowledge"Service"Platform，"VIP"and"Yiigle."The"retrieval"time"was"from"the"establishments"of"the"databased"to"1"August"2024."Excel"was"used"to"calculate"the"frequencies"of"traditional"Chinese"medicine"usage"and"analyze"their"properties."SPSS"Modeler"18.0"software"was"employed"to"construct"a"network"of"herbal"associations"and"calculated"the"strengths"of"associations"between"traditional"Chinese"medicines."High-frequency"drugs"were"analyzed"using"data"clustering"in"SPSS"24.0"software."Core"herbs"were"selected"based"on"herbal"frequencies"and"network"topology"values."The"effective"components"and"related"targets"of"core"herbs"were"obtained"from"traditional"Chinese"medicine"systems"pharmacology"database"and"analysis"platform"（TCMSP）"and"HERB"database."Burn"targets"were"identified"using"GeneCards"and"DrugBank"databases，"and"overlapping"targets"were"screened."Cytoscape"3.9.1"software"was"used"to"construct"and"analyze"the"network"of"herbs-components-targets"and"protein-protein"interaction"networks，"with"core"components"and"targets"were"identified"through"network"topology"values."R"was"utilized"for"enrichment"analyses"of"overlapping"targets."Results"A"total"of"108"articles"were"included，"yielding"64"prescriptions"and"involving"121"herbal"medicines."The"properties"of"the"medicines"used"for"treating"burns"were"primarily"cold"and"warm，"with"flavors"were"mainly"sweet"and"bitter."The"core"herbs"were"milkvetch"root，"dihuang，"baical"skullcap"root，"and"Flos"Lonicerae."Core"components"were"quercetin，"luteolin，"kaempferol，"baicalin，"and"Diincarvilone"B."Core"targets"included"interleukin"（IL）-6，"tumor"necrosis"factor，"serine/threonine"kinase"1，"IL-1β，"prostaglandin"endoperoxide"synthase"2."Signaling"pathways"involved"regulating"blood"lipids，"advanced"glycation"end"product-receptor"of"advanced"glycation"end，"IL-17，"and"tumor"necrosis"factor，"etc."Molecular"docking"results"suggested"there"was"a"strong"binding"between"core"components"and"core"targets."Conclusion"The"internal"treatment"of"burns"with"TCM"reflects"a"strategy"of"combining"cold"and"warm"properties"and"balancing"supplementation"and"drainage."Core"herbs"may"exert"therapeutic"effects"through"multiple"components，"multiple"targets，"and"multiple"pathways.

[Key"words]"Burn;"Traditional"Chinese"medicine"internal"treatment;"Data"mining;"Network"pharmacology;"Molecular"docking

烧伤是指机体接触致伤理化因素而造成以皮肤、黏膜甚至皮下组织损伤为表现的一种外伤性疾病[1-2]。当前烧伤的发病率及病死率较之前下降，但仍给患者家属及全球医疗保健系统带来沉重负担[3-4]。传统医学将烧伤称为“火烧伤”“汤火伤”“火烧疮”“汤烫疮”等，中医内治法在烧伤的治疗中应用广泛。本研究采用数据挖掘方法探讨中医内治法治疗烧伤的用药特点及组方规律，利用网络药理学对核心中药的成分靶点进行筛选，探究其在治疗烧伤中可能的作用机制、作用靶点和作用通路，证明内治法治疗烧伤的合理性及科学性，并为后续研究提供基础。

1""资料与方法

1.1""资料来源

以“烧伤”“中医”“中医药”“中药”“中西医”为主题词在中国知网、万方数据知识服务平台、维普和中华医学期刊全文数据库中进行检索，检索时间为数据库建库至2024年8月1日。

1.2""文献纳入标准

①患者被确诊为烧伤的文献；②中医内治法参与治疗过程；③统计学表明中医内治法在烧伤治疗中有效；④药物剂型和用量不限，但需通过口服或鼻饲给药。

1.3""文献排除标准

①名医经验、个案报道、动物实验、体外细胞实验、综述等类型的文献；②方剂重复的文献；③治疗无效或疗效不明确的文献；④重复方药、方药不全、中药外治法治疗、非药物疗法、针刺疗法。

1.4nbsp;"文献整理与数据规范

收集文献经去重后采取双人双录入方法，剔除重复方剂。参照《中华人民共和国药典》[5]、《中华本草》[6]对方剂中的中药名称进行统一和规范。如“玄胡”统一为“延胡索”；“生地黄”“生地”“干地黄”统一为“地黄”等，同时收集所有中药的性味。

1.5""数据录入与分析

应用Excel"2021软件对所收集处方进行中药使用频次统计和性味分析。利用SPSS"Modeler"18.0软件构建中药关联网络并计算关联强度，将网络参数导入Cytoscape"3.9.1软件分析网络拓扑结构并对其可视化呈现。采用SPSS"24.0软件对高频药物进行聚类分析，得出核心药物聚类谱系图。根据药物频次及网络拓扑强度，结合中药在各方剂中的实际作用，筛选出核心中药。

1.6""网络药理学分析

1.6.1""药物有效成分及靶点获取""在中药系统药理学数据库和分析平台（traditional"Chinese"medicine"systems"pharmacology"database"and"analysis"platform，TCMSP）、HERB数据库中查找核心中药化学成分及靶点信息，根据口服生物利用度≥30%、药物相似性≥0.18对成分进行筛选[7-8]；并根据已发表文献报道补充可能存在作用的成分。利用Swiss"Target"Prediction平台对TCMSP中未收录的成分靶点进行补充。通过UniProt数据库将所得活性成分的蛋白靶点转化为统一基因名。

1.6.2""烧伤靶点获取及交集靶点筛选""以“burn”为检索词于GeneCards、DrugBank数据库检索并获取“烧伤”相关靶点。将所有疾病靶点合并并去重后，与药物成分靶点输入Venny2.1网站获取药物-疾病交集基因，作为中药治疗烧伤的相关靶点。

1.6.3""中药-成分-靶点网络图构建及核心成分筛选""将筛选中药、化合物及共同靶点提交至Cytoscape"3.9.1软件，构建中药-成分-靶点网络。利用Cytoscape"3.9.1中的分析工具“Network"analyzer”，对网络拓扑属性进行分析，预测核心中药的主要活性成分。

1.6.4""蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein"interaction，PPI）网络构建及核心基因筛选""将交集基因输入String平台，物种选择“Homo"sapiens”，设置最低相互作用得分gt;0.4，获取PPI网络图及网络tsv文件，将tsv文件导入Cytoscape"3.9.1软件中并进行拓扑学分析，通过介度、紧密度和度值筛选出核心靶点。

1.6.5""通路分析""将核心靶点导入R语言，进行基因本体论（gene"ontology，GO）和京都基因与基因组百科全书（Kyoto"Encyclopedia"of"Genes"and"Genomes，KEGG）富集分析。以Plt;0.05作为筛选标准，将GO和KEGG分析结果绘制气泡图。

1.6.6""分子对接""通过TCMSP检索核心活性成分mol2格式文件作为受体；通过PDB数据库获取关键靶点，将其pdb文件作为配体。使用Autodock"1.5.6软件计算受体与配体结合能，使用Pymol对配体和受体结合进行可视化分析。

2""结果

2.1""中药使用频次及性味归经统计

共检索到文献1543篇，经纳入和排除标准筛选后，最终纳入文献108篇。筛选出中药方剂64首，涉及中药121味。其中使用频次较高的中药为甘草、黄芪、地黄、黄芩、金银花、当归等，见表1。药性多以寒为主，药味以苦、甘为主，见表2和表3。

2.2""关联分析与可视化呈现

将中药使用数据导入SPSS"Modeler"18.0“源→类型→网络”中构建Web网络，网络参数导入Cytoscape"3.9.1软件分析其网络拓扑结构，以节点度的度值为筛选条件，筛选出Nodes为20、Edges为178的关联网络图，见图1。图中药物节点大小及颜色与度值呈正相关，节点越大、颜色越深表示度值越高；线段粗细及颜色表示关联强度，线段越粗、颜色越深表示关联强度越高。其中，甘草、地黄、当归、黄芩、黄芪、金银花的节点度值较高，且相互间的关联强度较大。运用SPSS"Modeler"18.0建立“源→类型→Apriori算法”数据流，当最小支持度设置为10.00%、最小置信度设置为80.00%、最大前项数设置为2时，获得关联规则共63条，其中支持度较高的有甘草-茯苓，甘草-黄芩、地黄，甘草-连翘，黄芪-麦冬。

2.3""药物聚类分析

利用SPSS"24.0软件对使用频次gt;10的中药进行聚类分析，采用组间链接，测量选择二元杰卡德，获得中药聚类谱系图。根据谱系图结果并结合中医基础理论知识，将功效相同或相近的药物聚为同一类，结果可分为4类：C1（清热解毒）：黄柏、黄连、栀子、黄芩、金银花、连翘；C2（益气滋阴）：茯苓、白术、甘草、地黄、黄芪、麦冬；C3（补血活血）：当归、川芎、红花；C4（清热凉营）：大黄、丹参、牡丹皮、石膏，见图2。

2.4""网络药理学结果

2.4.1""核心中药有效活性成分及靶点筛选结果""虽然甘草的使用频次及度值较高，但其在中药处方中常起调和诸药的作用，故选取核心中药为黄芪、地黄、黄芩、金银花。经TCMSP、HERB数据库查找及文献补充，合并去重后共获得92种有效成分，涉及靶点426个。其中，黄芪成分20种，靶点206个；地黄成分17种，靶点254个；黄芩成分36种，靶点121个；金银花成分23种，靶点209个。

2.4.2""中药与烧伤靶点共建结果""在GeneCards数据库中共获得3357个烧伤靶点，以相关性评分gt;4倍中位数作为筛选条件，筛选出靶点247个。在DrugBank数据库中共获得87个烧伤靶点，经合并去重后，共获得304个靶点。将426个药物靶点和304个疾病靶点导入Venny2.1中，获得中药-疾病靶点韦恩图，二者共75个交集靶点，这些靶点即为核心中药治疗烧伤的潜在治疗靶点，见图3。

2.4.3""中药-成分-靶点网络构建""利用Cytoscape"3.9.1软件构建中药-成分-靶点网络，可得到一张Nodes为144、Edges为478的网络，见图4。其中，中药成分共65种。通过网络拓扑属性分析，中药成分网络度值较高的成分包括槲皮素、木犀草素、山柰酚、汉黄芩素、地萜薇酮B、β-胡萝卜素、黄芩素、芒柄花黄素、千层纸素A、β-谷甾醇，这些成分与烧伤的交集靶点较多，可能为治疗烧伤的关键成分，见表5。

2.4.4""PPI网络""将共同靶点录入String数据库，获取PPI网络图数据，将数据导入Cytoscape"3.9.1，经拓扑分析后，连续卡取介度、紧密度和度值中位数，获得Notes为12、Edges为66的网络，见图5。在该PPI网络中，白细胞介素（interleukin，IL）-6、肿瘤坏死因子（tumor"necrosis"factor，TNF）、丝氨酸/苏氨酸激酶（serine/threonine"kinase"，AKT）1、IL-1β、前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin"endoperoxide"synthase"2，PTGS2）等拓扑属性较高，可能为核心中药治疗烧伤的关键靶点。

2.4.5""GO、KEGG富集分析结果""通过R对75个交集靶点进行富集分析。GO富集分析结果表明，处方的核心化学成分主要参与对外源性刺激反应、调节平滑肌细胞增殖、肌细胞增殖等；主要作用位置为膜筏、膜微区、含有胶原蛋白的细胞外基质等；可能影响细胞因子受体结合、细胞因子活性、血红素结合等，见图6。KEGG分析结果表明，主要通路有血脂与动脉粥样硬化、晚期糖基化终末产物（advanced"glycation"end"product，AGE）-AGE受体（receptor"of"AGE，RAGE）、IL-17、TNF等，见图7。

2.4.6""分子对接结果""选取核心中药治疗烧伤度值前5位中药成分与PPI网络度值前4的靶点进行对接，分子对接靶点为：TNF（PDB"ID：2e7a）、IL-6（PDB"ID：1alu）、AKT1（PDB"ID：1unq）、IL-1β（PDB"ID：8rys），对接结果见图8。应用PyMOL软件以地萜薇酮B为例对成分与靶点对接结果进行可视化展示，见图9。

3""讨论

本研究通过对64首方剂的121味中药进行分析发现，治疗烧伤常用的中药有甘草、黄芪、地黄、黄芩、金银花、当归等。在中药关联网络中，甘草、地黄、黄芪、金银花、黄芩度值及相互之间关联强度较高，提示这些中药不仅使用频次高，还常常配伍使用，可能为治疗烧伤的核心中药。烧伤发病迅猛，“邪实”与“正虚”往往同时并见。因此常加以甘草调和诸药，且其出现频次较高并与各类中药均有关联，也符合作为“调和药”的特点。故本研究选取黄芪、地黄、黄芩、金银花作为核心中药，探讨中药治疗烧伤的作用机制。其中，黄芪作为补气要药，具有补气固表、托毒排脓、敛疮生肌之功。李莉[9]研究表明，对深Ⅱ度烧伤大鼠注射黄芪多糖可促进其创面愈合。地黄为清热凉血之要药，同时滋阴生津，尤宜治疗严重烧伤患者[10]。现代药理学研究表明，地黄中多种成分具有保护心肌细胞、抗炎、抗过敏、提高免疫力、改善肾功能等作用[11]。黄芩苦寒，有清热燥湿、泻火解毒之功。徐俊涛等[12]研究发现，黄芩素可通过抑制核因子κB信号通路抑制组织中的炎症反应和细胞凋亡，缓解热刺激对小鼠皮肤成纤维细胞的损伤，促进烧伤小鼠创面愈合。

通过对烧伤治疗药物性味进行分析，药性以寒为主，其次为温平，药味以苦、甘为主。因烧伤为“火毒”侵袭所致，故用苦寒药以清泻火毒、泻火存阴。火毒之邪，一方面损伤皮毛，致正气耗伤、津液外泄；另一方面蒸腾于内，消烁津液，津液虚少无以化气，使人体津伤气耗。因此，以甘温平药物益气生津，同时和中补虚，顾护胃气。

烧伤常见证型主要为火盛伤阴证、火毒炽盛证、火毒内攻证、阴损及阳证、气血两虚证、阴伤胃败证六类[13]。本研究聚类分析结果表明，在烧伤内治法中常用中药可分为清热解毒、益气滋阴、补血活血、清热凉营五类，根据不同证型选择不同类别进行治疗，烧伤早期以火盛伤阴证、火毒炽盛证为主，可选择清热解毒、益气滋阴类药物治疗；疾病进展为火毒内攻证，则可使用清热凉营类药物治疗；疾病后期出现阴损及阳证、气血两虚证、阴伤胃败证时则可使用益气滋阴、补血活血类药物治疗。

通过对中药-成分-靶点网络进行拓扑分析结果表明，度值较高的中药成分有槲皮素、木犀草素、山柰酚、汉黄芩素等，提示这些成分可能在治疗烧伤中发挥关键作用。研究表明槲皮素具有多种生物活性作用[14]。Mi等[15]研究表明槲皮素可通过增强成纤维细胞的增殖和迁移有效促进皮肤伤口愈合。Wang等[16]通过动物实验发现腹膜内注射木犀草素可通过IL-1β信号通路改善大鼠碱烧伤引起的角膜混浊、角膜上皮缺损、胶原蛋白降解、新血管形成和炎症细胞浸润。山柰酚存在于许多常见的植物中，具有抗氧化、抗炎和心脏保护作用[17]。Park等[18]研究发现山柰酚可降低烧伤诱导TNF-α的表达，缓解小鼠烧伤诱导的真皮炎细胞浸润和表皮增厚，发挥治疗烧伤皮损的作用。汉黄芩素是一种天然的多酚类物质，具有抗病毒、抗感染、抗炎、神经保护等作用，存在治疗各类炎性疾病的可能[19]。

PPI网络分析显示IL-6、TNF、AKT1、IL-1β、PTGS2拓扑属性较高。其中IL-6、TNF、IL-1β是一类经典的促炎因子，可能与烧伤后炎症反应、疼痛、能量代谢、脏器功能、血流动力学等方面相关。Barayan[20]研究表明利用IL-6阻断剂可抑制烧伤小鼠关键免疫代谢器官的病理改变，使得小鼠全身代谢亢进获得显著改善，表明IL-6阻断剂在烧伤中存在治疗潜力。烧伤后TNF的过表达可导致炎症风暴的发生，大量炎症因子作用下患者常出现急性肾损伤、急性呼吸窘迫综合征、心脏收缩功能障碍等严重并发症[21]。AKT1在胰岛素的代谢作用中起核心作用，是调节骨骼肌代谢的关键因子，烧伤会下调胰岛素对AKT/蛋白激酶B的刺激，造成代谢紊乱和肌肉萎缩[22]。PTGS2可通过催化花生四烯酸转化为前列腺素H2，进而参与炎症反应、疼痛感知、发热以及血小板聚集等多种生物过程，通过抑制PTGS2减少过度炎症、疼痛和发热等反应，同时还可减少致命血栓事件的发生[23]。

通过对交集靶点进行富集分析，推测中药主要通过血脂与动脉粥样硬化、AGE-RAGE、IL-17、TNF等信号通路发挥作用。脂肪组织是严重烧伤诱导的代谢亢进中心调节因子之一，烧伤后的脂肪三酰甘油脂肪酶显著表达升高，促进储存脂肪溶解释放，降低创伤后血糖水平并增加胰岛素敏感度[24-25]。烧伤应激下高血糖环境可使AGE异常增加，AEG可通过与RAGE结合激活多种信号通路，从而导致炎症反应、氧化应激、血管内皮细胞功能异常、细胞凋亡等不良影响[26]。IL-17、TNF信号通路在宿主免疫中起关键作用，在烧伤早期需抑制IL-17、TNF信号通路，减少炎症因子产生，减轻炎症风暴造成的脏器损伤，而在病程后期需该通路适度表达，以促进创面预后及对抗病原微生物的感染[27-28]。分子对接结果显示，核心成分与关键靶点结合能均小于–5.0kcal/mol，提示化合物与靶点间有较好的结合活性，其中地萜薇酮B与靶点结合能均小于–7.0kcal/mol，提示有强烈的结合活性。

综上所述，本研究总结分析中医内治法治疗烧伤处方用药规律，通过频次分析、关联分析、聚类分析得出核心中药。利用网络药理学方法推测核心中药可从多成分、多靶点、多通路达到抗炎、调节免疫、改善代谢、保护脏器功能、促进创面预后等治疗效果。可为中医内治法治疗烧伤提供理论基础，同时为研究新型治疗烧伤的中成药、中药成分制剂等产品提供思路借鉴。但本研究仍存在不足，如很多治疗烧伤的有效方剂未被数据库收录导致纳入文献资料偏少，复方煎煮过程中发生的反应以及与人体的相互作用未能计算在内等。后续在条件允许的情况下可开展动物实验和中药药学质量控制来进一步验证本研究结论。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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