信迪利单抗致糖尿病酮症酸中毒伴心肌炎、肌炎1例

[摘要]"免疫检查点抑制剂相关糖尿病（immune"checkpoint"inhibitor-associated"diabetes"mellitus，ICI-DM）是肿瘤免疫治疗中由免疫检查点抑制剂（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）引起的一种罕见的免疫相关不良事件（immune-related"adverse"event，irAE），严重可引发糖尿病酮症酸中毒（diabetic"ketoacidosis，DKA）；ICI引起的心肌炎也少见，但病死率居所有irAE首位，因初期表现不明显、鉴别诊断复杂容易漏诊而延误治疗时机。随着抗肿瘤免疫治疗的发展，ICI引发多器官irAE的报道增加，复杂、严重的病情表现为临床诊治带来困难。本文回顾性分析1例信迪利单抗致DKA伴心肌炎、肌炎的病例，探讨早期发现ICI-DM、鉴别诊断ICI相关心肌炎的方法，为临床及时诊治irAE"提供思路。

[关键词]"程序性死亡受体1抑制剂；信迪利单抗；糖尿病酮症酸中毒；心肌炎；肌炎

[中图分类号]"R979.1""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.032

随着免疫检查点抑制剂（immune"checkpoint"inhibitor，ICI）在抗肿瘤治疗中的广泛应用，ICI引发免疫相关不良事件（immune-related"adverse"event，irAE）的报道增加，且有多发趋势。合并多个irAE发作往往伴随复杂且严重的症状表现，为临床及时诊治带来干扰。本文介绍1例信迪利单抗致少见免疫检查点抑制剂相关糖尿病（immune"checkpoint"inhibitor-associated"diabetes"mellitus，ICI-DM）合并心肌炎、肌炎的患者，通过梳理其起病和诊治经过，总结相关研究报道，探索早期鉴别诊断多发irAE的方法，为临床早诊早治提供思路。

1""病例介绍

患者，男，60岁，2023年8月8日确诊胸下段鳞状细胞癌cT1N2MOⅢ期，患者既往无糖尿病、高血压、冠心病等慢性疾病史，否认食物、药物过敏史。患者自2023年9月1日行新辅助免疫治疗联合化疗，具体方案：第1天，信迪利单抗[批准文号：国药准字S20180016，生产单位：信达生物制药（苏州）有限公司，规格100mg]200mg单次静脉滴注；第2天、第8天，紫杉醇（白蛋白结合型）（批准文号：国药准字H20183378，生产单位：江苏恒瑞医药股份有限公司，规格100mg）230mg单次静脉滴注；第2天、第8天，顺铂（批准文号：国药准字H20023461，生产单位：齐鲁制药有限公司，规格20mg）60mg单次静脉滴注；21d为一个周期。既往治疗顺利，第2周期结束后复查，Ⅱ°白细胞减少、粒细胞减少，余未见异常，外科评估后继续行2周期新辅助治疗。2023年10月1日至10月26日完成第3周期治疗，2023年11月20日患者住院，自诉有口唇发干麻木、咽干、呕吐、乏力，临床排除禁忌证后给予第4周期第1天治疗。2023年11月22日，患者因纳差、进流食后恶心、呕吐来院就诊时突发晕厥、意识不清，急诊查体四肢湿冷，血压测不出，快速血糖gt;33.3mmol/L，血气提示代谢性酸中毒、高乳酸血症，立即转入重症监护室（intensive"care"unit，ICU）治疗。

患者入ICU查体：体温37.9℃，心率152次/min，呼吸32次/min，血压94/63mmHg（1mmHg=0.133kPa），外周氧饱和度94%，意识障碍，室上性心动过速，自主尿量偏少，导尿后约300ml。实验室检查异常指标见表1。考虑患者糖尿病酮症酸中毒（diabetic"ketoacidosis，DKA）、休克、心肌损伤、肝功能不全、急性肾损伤（acute"kidney"injury，AKI），伴感染可能，给予胰岛素0.1U/（kg·h）静脉泵入，降糖、补液、去甲肾上腺素0.05μg/（kg·min）静脉泵入维持血压、异甘草酸镁100mg，1次/d静脉滴注保肝、美罗培南1g，1次/d静脉滴注经验性抗感染等支持治疗。

入住ICU第2天，患者体温39℃，呼之能应，遵嘱活动差。生化血糖降至19.26mmol/L，酸中毒已纠正，吸氧浓度33%，氧分压113mmHg，多重细胞因子检测：白细胞介素（interleukin，IL）-2为4.23pg/ml（正常≤1.56），IL-6为232.51pg/ml（正常≤4.78）；丙氨酸转氨酶（alanine"aminotransferase，ALT）195.0U/L，天冬氨酸转氨酶（aspartate"aminotransferase，AST）147.2U/L；肌酸激酶（creatine"kinase，CK）35"856U/L，肌酸激酶同工酶（creatine"kinase"isoenzyme，CK-MB）193.8U/L；降钙素原（procalcitonin，PCT）23.4ng/ml。全天尿量300ml，利尿效果不佳，予连续静脉-静脉血液滤过（continuous"veno-venous"hemofiltration，CVVH）治疗。夜间患者呼吸逐渐浅慢，意识不清，紧急行气管插管并呼吸机辅助呼吸。根据患者病情综合分析，考虑为免疫治疗引起的全身炎症反应及多器官损伤，包括免疫相关性糖尿病、免疫性心肌炎、免疫性肌炎、免疫性肝炎，立即给予甲泼尼龙140mg，1次/d静脉滴注[患者体质量87kg，甲泼尼龙1.6mg/（kg·d）]。入住ICU第6天，患者神志清楚，能简单遵嘱，呼吸及血压较前改善，床旁心电图提示窦性心动过缓，心率40～50次/min；机械通气，吸氧浓度40%，氧分压148mmHg；生化血糖13.98mmol/L，ALT、AST下降至lt;3倍正常值上限，基本无尿，停异甘草酸镁，继续去甲肾上腺素静脉泵入、CVVH治疗，甲泼尼龙减量至130mg，1次/d静脉滴注治疗。入住ICU第8天，患者生命体征平稳，停用血管活性药物，成功拔除气管插管；实验室检查：生化血糖18.49mmol/L，N端-B型钠尿肽前体（N-terminal"pro-B-type"natriuretic"peptide，NT-proBNP）404pmol/L，超敏肌钙蛋白T（cardiac"troponin"T，hs-cTnT）0.392ng/ml，肌红蛋白（myoglobin，Mb）1407ng/ml，CK-MB"19.5U/L；IL-2"0.7pg/ml，IL-6"16.61pg/ml；血肌酐（serum"creatinine，Scr）359.2μmol/L；外周静脉血培养阴性，PCT降至4.77ng/ml，经验性抗感染降阶梯治疗，美罗培南改用哌拉西林舒巴坦5g，2次/d静脉滴注，继续CVVH治疗；甲泼尼龙逐渐减量，全程具体用量：140mg，1次/d，第1～3天；130mg，1次/d，第4～6天；120mg，1次/d，第7～9天；110mg，1次/d，第10～11天。入住ICU第14天，患者血糖11.3mmol/L，肾功能不全继续行CVVH治疗，肝功能恢复正常，心肌酶谱指标仍异常，NT-proBNP"683pmol/L，hs-cTnT"1.01ng/ml，Mb"1014ng/ml，患者病情稳定，要求转外院进一步治疗。患者住院期间心肌酶谱、转氨酶及Scr检测值变化见图1、图2。

4个月后患者来院复查，实验室检查提示空腹血糖11.81mmol/L，Scr111.2μmol/L，心肌梗死、心力衰竭标志物基本恢复正常。

2""讨论

本例患者因食管磷癌接受信迪利单抗联合紫杉醇（白蛋白结合型）、顺铂治疗，4周期治疗后出现DKA及心功能不全、肝肾功能不全等多种不良事件，实验室指标NT-proBNP、hs-cTnT、Mb、CK-MB、ALT、AST较治疗前显著升高，中国医师协会检验医师分会等建议用于预测irAE的IL-2、IL-6等细胞因子水平大幅增高[1]。结合患者的既往检测指标和药物治疗史，发病不考虑既往基础疾病加重所致，信迪利单抗的诺氏不良反应评估量表评分为6分[2]。结合中国临床肿瘤学会（Chinese"Society"of"Clinical"Oncology，CSCO）2023年发布的免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南中描述，考虑为信迪利单抗引起的免疫相关性糖尿病（4级）、免疫性肝炎（4级）、免疫性肌炎（3～4级）、免疫性心肌炎（2级）可能性大[3]。此外患者出现急性肾功能损害，考虑为DKA继发症状，但不排除免疫相关肾损害可能。

信迪利单抗属于ICI，是一种人源性免疫球蛋白G4（immunoglobulin"G4，IgG4）型单克隆抗体，可与T细胞表达的程序性死亡受体1（programmed"cell"death"protein"1，PD-1）结合，从而解除其介导的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫效应、发挥抗肿瘤作用。但ICI对免疫系统的激活不可避免产生脱靶效应，进而在各个组织、器官中引发irAE[4]。随着信迪利单抗在联合治疗及单药维持治疗中的广泛应用，其引发的irAE也被越来越多地报道[5-7]。

ICI-DM是一种罕见的irAE，Quandt等[8]研究发现，其发生率为0.2%～1.4%。多项研究报道，ICI-DM中40%～76%的患者以DKA发病，而β细胞破坏和胰岛素缺乏最早发生在给药后5d，并可能在ICI停药后数月发生，不同研究的中位时间7～25周不等，确诊时糖化血红蛋白仅表现为轻微升高，糖化血红蛋白中位数7.6%～9.5%[8-10]。以DKA发病的患者通常急性起病，表现为血糖浓度的显著升高，临床需与2型糖尿病加重鉴别诊断，多数病例报告显示患者明显的胰岛素分泌不足和C肽水平降低，也有病例表明与严重的胰岛素抵抗有关[11]。多数患者的胰岛素缺乏是不可逆转的，且无法通过激素治疗改善，需要终身胰岛素替代治疗，但也有个案报道显示患者在停用ICI"6个月后胰岛素分泌有所改善，可以摆脱胰岛素治疗依赖[12-13]。本例患者发病期间未做胰岛素自身抗体、C肽等检测，但在回溯病史时，患者曾出现过口唇发干麻木、咽干、乏力等疑似糖尿病症状，因既往无糖尿病基础病史，且不除外化疗药物所致不良反应，患者未予重视。

尽管irAE可能在ICI治疗期间或治疗后的任何时候发生于全身各器官系统，但像本例患者同时出现多器官irAE，包括糖尿病、心肌炎和肌炎，在相关的报道中并不多见。以往的研究总结不同器官毒性的发生中位时间存在差异，认为可能与不同的发病机制有关，但随着ICI的广泛应用，多个irAE重叠出现的报道也有所增加。一项针对6925例irAE的病例分析显示，40例患者ICI相关性心脏不良事件中，65%的患者并发多系统累及其他非心脏irAE，最常见的是肌炎（53%）、转氨酶升高（47%）和肺炎（33%），4例死亡病例全部并发肌炎[14]。另一项分析免疫相关心血管毒性的研究也发现，同时发生的最常见的其他irAE分别是肌炎/皮炎（30.4%）、内分泌毒性（21.7%）和肝炎（17.4%），发生心肌炎并心力衰竭住院的患者其内分泌irAE发生率显著高于未发生组[15]。此外，Chen等[16]证明在irAE中，同时存在心脏毒性和其他毒性的患者，其中位总生存显著低于单独发生心脏毒性的患者。因此，对发生心脏毒性等不良反应的患者，需要格外重视合并其他类型irAE的可能。

本病例提示，信迪利单抗引发的irAE可同时累及多个器官，其中ICI-DM发病隐蔽，极易导致DKA等严重后果，而免疫性心肌炎可能并发其他irAE，如肌炎、转氨酶升高等。同时确诊ICI-DM和免疫性心肌炎的报道极少，暂未确定发病率，免疫性心肌炎初始症状往往表现非特异性，CSCO指南建议主动监测以早期发现无症状心肌炎。当前多个指南不推荐对ICI治疗的患者行胰腺基线检查，建议关注继发1型糖尿病的典型症状如“三多一少”、恶心呕吐等，然而肿瘤患者合并其他疾病、联合化疗极有可能增加对这些症状的错误解释概率。合并糖尿病的患者可通过监测血糖发现异常，既往无糖尿病史的患者在生化检查中增加对血糖的监测也许有助于ICI-DM的早期发现，避免进展为DKA。免疫性心肌炎相关指标建议每次免疫治疗前完善检查，并警惕合并出现其他irAE可能性。本例患者DKA也可能导致心肌损伤，对临床判断病因造成干扰，而免疫性心肌炎的病死率较高，治疗时机非常重要。对以非心脏irAE起病、伴随心肌受损的患者，若患者同时存在肌炎等免疫性心肌炎较高比例的伴随irAE，可考虑免疫性心肌炎并尽早定向检测，一旦确诊尽早干预，包括停止ICI治疗、及时开展激素治疗、对症治疗及替代治疗等，以减少严重irAE的发生。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–09–29）

（修回日期：2024–12–05）