胆囊癌发生相关危险因素的研究进展

[摘要]"胆囊癌的恶性程度较高，起病较隐匿。多数患者在确诊时已处于中晚期阶段，进而错失最佳治疗时机，患者的预后较差。目前，外科手术是胆囊癌最主要的治疗方法，其治疗效果受到多种潜在因素的影响。本文总结胆囊癌发生相关危险因素的研究进展，为胆囊癌的预防、早期发现和早期治疗提供理论依据。

[关键词]"胆囊癌；危险因素；早期发现；早期治疗；预防

[中图分类号]"R735.8""""""[文献标识码]"A""""""[DOI]"10.3969/j.issn.1673-9701.2024.36.031

胆囊癌是一种来源于胆囊上皮细胞的恶性肿瘤，为胆道系统常见恶性肿瘤之一，占胆道系统恶性肿瘤的80%～95%，也是胃肠道第六大常见肿瘤[1-2]。胆囊体部和底部为胆囊癌的好发部位，少部分发生在颈部。胆囊癌的病理类型主要为腺癌，包括胆管腺癌、肠型腺癌、胃小凹型腺瘤、胆囊透明细胞癌、黏液腺癌和印戒细胞癌，约占90%；其他病理类型还包括未分化癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、神经内分泌癌、间叶组织来源性肿瘤等。在大多数情况下，胆囊癌经过胆囊上皮化生、异型增生到发生原位癌，最终发展为浸润癌。通常认为这一病理变化在5～15年内发生[1]。胆囊癌常见症状为右上腹痛、腹部触及肿块、黄疸及体质量减轻等。随着疾病的进展，腹痛可表现为持续性钝痛或剧烈腹痛。由于早期临床症状缺乏特异性，时常被误诊为急慢性胆囊炎、胆绞痛等。胆囊癌患者的总体平均生存期为6个月，5年生存率为5%[3]。在一定程度上如此高的死亡率由异常解剖特征所致，即胆囊壁肌周结缔组织与肝结缔组织相邻，缺乏与肝脏相邻的浆膜层，因此可直接侵犯肝脏并进展转移[4]。故肝脏是最常受胆囊癌侵犯的器官，静脉、神经、胆管或淋巴也是胆囊癌的转移途径，若肿瘤细胞脱落至腹腔内也可出现种植性转移。目前，胆囊癌治疗方案的选择主要取决于肿瘤的浸润程度。常用的手术方式有单纯胆囊切除术、距胆囊床2cm以上的肝楔形切除术、肝脏Ⅳb+Ⅴ段切除术等，切除范围根据胆囊癌的分期确定，再结合化疗、放疗、免疫治疗、分子靶向治疗及中医药等辅助方式给予治疗。然而，上述治疗方法的疗效均较为有限。因此，进一步探究胆囊癌发生的危险因素可为预防策略的制定提供依据，同时也对其早期发现和早期治疗具有重要临床价值。

1""需要临床随访的因素

1.1""年龄

随着年龄的增长，胆囊癌的发病率逐步升高。研究显示，中国胆囊癌死亡率最常见的年龄段是60～75岁，占所有胆囊癌死亡患者的50%以上[5]。国家癌症中心发布的最新数据显示，中国癌症总体发病率有明显的年龄间隔，40岁之前处于较低水平，50岁开始迅速递增，85岁达到峰值，胆囊癌的发病年龄也符合这一趋势[5]。研究显示，胆囊癌发病的中位年龄为67岁[6]。不同地域、不同种族人群胆囊癌的发病年龄也存在差异，这可能与地域环境、生活习惯、饮食等因素相关。

1.2""性别

胆囊癌发病有明显的性别差异。研究发现，女性胆囊癌的发病率显著高于男性，尤其是65岁以上女性胆囊癌的发病率较高[1]。在女性患者中，高胎次和妊娠次数是胆囊结石的高危因素，被认为与胆囊癌风险增加有关[7]。一项研究胆囊癌危险因素的单中心回顾性分析提示，女性胆囊癌患者中合并胆囊结石比例较高，推测这可能与女性体内常伴有雌孕激素水平升高有关[8]。但Barreto等[9]通过总结11篇相关文献并分析胆囊癌中激素受体的表达水平认为，胆囊癌细胞中并不表达雌激素和孕激素受体，因此女性胆囊癌的发生是否与雌激素等相关尚未明确。结合临床观察，由于女性患者中胆囊结石高发，而胆囊结石与胆囊癌关系密切，故其在女性中发病率较高。综合以上研究笔者认为，性别因素在胆囊癌发生过程中的占比尚无可靠依据，其机制仍需要更多研究以进一步阐明。

2""胆囊、胆道需要外科干预的疾病

2.1""胆囊结石

胆囊结石在全球成年人中的总患病率为10%～20%，是临床常见胆囊良性病变[10]。胆囊结石一直被认为是胆囊癌的高危因素，与胆囊癌的发病率密切相关，存在于大多数胆囊癌患者中。杨杰等[8]研究表明，随着胆囊结石直径的增大、数目的增多，胆囊癌发病的相对危险度呈递增趋势，患胆囊癌的风险亦增加。在张林等[11]开展的一项胆囊癌与胆囊结石相关性分析中发现，胆囊癌合并胆囊结石的发生率为46.7%，胆囊癌伴发胆囊结石的相对危险度为13.7。胆囊癌的发生也与患有胆囊结石的病程息息相关，通常病程越长，患胆囊癌的风险越高。患者发现胆囊结石至发生胆囊癌的时间为10～15年，这可能与结石的长期物理刺激、黏膜的慢性炎症及细菌产物中的致癌物质综合参与有关。鉴于多数胆囊结石的症状不典型或无症状，其发展为胆囊癌的时间会更长；且就胆囊结石大小来说，其直径gt;3cm较直径lt;1cm的患者患胆囊癌的风险高8.8倍。Alshahri等[12]研究表明，胆囊结石的大小与胆囊癌有很强的相关性。较大结石（直径gt;3cm）患者患胆囊癌的风险也大，特别是在有症状的胆囊结石患者中。因此，胆囊结石直径gt;3cm且病程达10～15年是胆囊癌发生的高危因素，临床对这类患者应格外警惕。值得注意的是，胆囊结石的化学成分及形状也是影响胆囊癌变的重要因素，由明显局部黏膜刺激和慢性炎症引起的胆固醇性胆结石与较高的胆囊癌风险有关，几乎100%的胆囊鳞状细胞癌和胆囊腺鳞状细胞癌患者均患有胆囊结石[13]。总体来说，有胆囊癌高危因素的胆囊结石患者应尽快进行手术治疗，这对降低患胆囊癌的风险具有重要意义。即使不手术，也应每3～6个月进行一次随访观察。《胆囊良性疾病外科治疗的专家共识（2021版）》[14]指出，凡是胆囊结石患者，无论有无症状均有切除胆囊的必要。

2.2""慢性炎症

胆囊慢性炎症通常是由结石的慢性刺激引起的，慢性炎症与恶性转化有着不可分割的联系，是致癌的主要因素。复发性或慢性炎症性损伤可导致DNA损伤，引起反复细胞增殖，尝试修复损伤组织，释放细胞因子和生长因子，进而使细胞产生核因子κB、活性氧、活性氮、炎症细胞因子、前列腺素和微RNA等致癌转化介质，通过细胞增殖、细胞凋亡、DNA突变、DNA甲基化和血管生成等一系列变化发挥作用[4，15]。胆囊慢性细菌感染也是胆囊癌的危险因素。伤寒沙门菌和副伤寒沙门菌的携带者状态与胆囊癌风险之间存在显著正相关性，胆汁嗜血杆菌和幽门螺杆菌也与胆道癌风险相关，细菌定植可导致胆汁分解、慢性刺激和胆囊壁炎症[7，15]。在与胆囊结石和慢性炎症相关的胆囊癌中，肿瘤抑制基因TP53失活也具有重要作用[7]。胆囊钙化被称为瓷化胆囊，是指胆结石和胆囊管阻塞引起的慢性胆囊壁刺激，伴有胆汁淤积，导致黏膜碳酸钙沉淀，胆囊内壁被钙包裹，囊壁变得脆弱、易碎且外观呈现蓝色，导致瓷器外观[16-17]。瓷化胆囊是一种罕见的慢性炎症，与较高的癌变风险相关，在行胆囊切除术患者中约占0.8%[13]；而在胆囊壁钙化的情况下，胆囊癌的真实发病率约6%[18]。综上，反复、长期细菌感染导致的慢性炎症、瓷化胆囊与胆囊癌的发生有着密不可分的关系，在临床中遇到这类患者应采取及时并恰当的治疗措施。

2.3""原发性硬化性胆管炎

原发性硬化性胆管炎（primary"sclerosing"cholangitis，PSC）是一种病因不明的慢性胆汁淤积性肝胆罕见病，PSC的发病率和患病率分别为0～1.3/10万居民-年和0～16.2/10万居民-年[19]；常累及肝内和肝外胆管，其特征是多灶性纤维化胆管狭窄和扩张伴胆汁淤积。Rabiee等[20]报道，PSC患者发生胆囊癌的风险是正常者的10倍，且同时认为PSC患者胆囊癌的发生率增加可能与PSC所致持续炎症有关。PSC与胆囊癌有明确的相关性，因此建议患者定期复查，若发现合并直径gt;8mm的胆囊息肉或有其他明显症状应尽早行手术治疗[20]。

2.4""胰胆管汇合异常

胰胆管汇合异常（anomalous"pancreaticobiliary"duct"junction，APBDJ）是一种先天性异常畸形，是指胰管和胆管在十二指肠壁外连接，总通道异常增长[21]。APBDJ患者胆道癌症发病时间较正常人群提前15～20年[22]。APBDJ具有明确的致癌潜力。研究显示，APBDJ相关胆囊癌患者较无APBDJ胆囊癌患者更年轻，胆结石的发生率更低；但与其他胆囊肿瘤相比，胆囊乳头状癌侵袭性较小，转移概率较低，生存期较长，且其被证实通常与APBDJ有关[23]。APBDJ的致癌机制与胰液在胆道中的反流和持续存在有关，导致胆管导管内压升高和胆道中磷脂酶A2的激活。磷脂酶A2将胆汁卵磷脂转化为溶血卵磷脂，对整个胆道细胞膜（包括胆囊）具有强大的破坏作用。这种对上皮细胞的反复损伤会加速细胞周期，促进DNA损伤和癌变[21]。

2.5""胆囊息肉

胆囊息肉是胆囊黏膜隆起突出到胆囊腔中。胆囊息肉可分为两大类：肿瘤性和非肿瘤性。绝大多数胆囊息肉病变为非肿瘤性息肉，主要包括胆固醇息肉、增生性息肉、炎性息肉和局灶性腺肌症；肿瘤性息肉包括胆囊腺瘤和原位癌等病变[24]。成人胆囊息肉的患病率为0.3%～12.3%，却只有5%的息肉被认为是“真正的”胆囊息肉，这意味着其是恶性的或具有恶性潜力[25]。Kwon等[26]研究表明，60岁以上、无蒂形态息肉及直径gt;10mm胆囊息肉患者发生恶性肿瘤的风险更高。刘厚宝等[27]研究提出，当胆囊息肉直径gt;10mm时，其恶变潜能较直径lt;10mm时明显增加，因此不仅建议行手术切除胆囊，还应在手术中行冰冻检查以明确病理排外恶变。胆囊息肉的生长速度也是胆囊癌的高危因素。对胆囊息肉和胆囊癌发生的关系有明确的认识，并在合适时机选择最恰到好处的治疗方式对预防胆囊癌的发生至关重要。

2.6""胆囊腺肌症

胆囊腺肌症（gallbladder"adenomyomatosis，GA）是一种胆囊壁增生性疾病，胆囊壁肌肉增生和肥大并伴有黏膜突出至或穿过增厚的肌肉层，即罗-阿窦（Rokitansky-Aschoff"sinus，RAS）[28]。根据胆囊壁内部的定位，GA有3种形态学类型：局限型（基底型）、节段型和弥漫型[29]。局限型通常表现为胆囊肌壁局限增厚，是最常见的类型。研究显示GA是良性上皮增生，不能被视为癌前病变[28]。国内外多数学者将GA视为癌前病变，通常继发于GA的结石和胆囊炎可导致胆囊发育不良或癌变，应引起重视。

3""需要改变生活习惯的因素

3.1""肥胖

肥胖是一种常见的慢性内分泌代谢性疾病，体内脂肪异常积累导致体质量过度增加，约4%～8%的肿瘤归因于肥胖[30]。肥胖不仅与肿瘤风险增加有关，还可能增加肿瘤幸存者肿瘤复发和死亡风险[31]，目前，关于肥胖与胆囊癌之间的作用机制尚未明确。研究认为肥胖可能扰乱脂质和内源性激素代谢，影响胆囊运动，导致胆固醇沉积和胆囊排空不良，有利于形成胆囊结石、升高血糖水平，进而增加罹患胆囊癌的风险[32-33]。

3.2""吸烟和饮酒

吸烟是胆囊癌的独立危险因素之一。Park等[34]研究报道，吸烟和胆囊癌风险之间存在阈值剂量-反应相关性，吸烟时间越久，吸烟量越大，患胆囊癌的风险越高。饮酒只会增加男性罹患胆囊癌的风险，可能与男性饮酒更多有关[35]。酒精作为一种酒精性脂肪肝诱导物，可增加胆固醇通过胆管进入胆囊的运输，导致胆固醇结晶蓄积，从而形成胆囊结石。因此，及时改变个人生活习惯将对预防胆囊癌发生产生巨大能量。

4""小结与展望

综上所述，胆囊癌的发生与多种因素息息相关，虽然晚期胆囊癌患者的预后较差，但及早诊断和治疗可延长患者的生存期并提高生活质量。加强相关疾病及高危因素的监测有助于胆囊癌的预防，做到早诊断、早治疗。对合并胆囊癌高危因素的患者及时采取治疗措施（如胆囊结石直径gt;3cm或病程较长患者及时接受胆囊切除术；存在潜在恶性病变可能的患者合理应用治疗方式）对胆囊癌的预防具有重要意义。养成良好的生活习惯，做到规律作息、戒烟戒酒、定期随访等均能对胆囊癌有良好的预防效果。目前，胆囊癌仍是外科医生面临的一大难题。了解胆囊癌发生的高危因素及流行病学特征可为胆囊癌的早期诊断、早期治疗提供重要价值。当然，本文中所涉及的很多因素的作用机制仍未明确，还需更多大样本、多中心的研究进一步阐明。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

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（收稿日期：2024–08–25）

（修回日期：2024–12–08）