类风湿关节炎患者发生骨质疏松的危险因素分析及风险预测模型建立

[摘" "要]" "目的：研究类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）患者发生骨质疏松的危险因素，并建立列线图预测模型。方法：共纳入283例RA患者，以8∶2的比例随机分成建模组（n=226）和验证组（n=57），分析RA患者发生骨质疏松的危险因素，建立预测模型。采用Bootstrap法对模型进行内部验证，验证组进行外部验证。利用ROC曲线的AUC和校准曲线对预测模型进行评价。结果：性别（P=0.046）、年龄（P=0.016）、病程（P=0.004）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）（Plt;0.001）和钙离子（calcium ion， Ca2+）浓度（P=0.004）是RA患者发生骨质疏松的独立危险因素（Plt;0.05）。根据以上危险因素，建立预测RA患者发生骨质疏松的列线图模型。校准曲线提示，建模组和验证组的预测值与实测值基本相符。建模组AUC为0.83，95%CI：0.78～0.88，验证组AUC为0.86，95%CI：0.78～0.88，表明此模型具有较好的预测效果。结论：以年龄、性别、病程、ESR及Ca2+为预测因子构建的列线图模型可有效预测RA患者发生骨质疏松的概率。

[关键词]" "类风湿关节炎；骨质疏松症；危险因素；预测模型

[中图分类号]" "R593.22" " " " " " " "[文献标志码]" "A" " " " " " " "[文章编号]" "1674-7887（2024）02-0140-05

Analysis of risk factors and establishment of a risk prediction model for osteoporosis in rheumatoid arthritis patients*

XU Rui1**， SHI Yannan1， ZHOU Zhe2， DA Zhanyun1***" " " " （1Department of Rheumatology， the Affiliated Hospital of Nantong University， Jiangsu 226001; 2Department of Rheumatology， Suzhou Ninth People′s Hospital）

[Abstract]" "Objective： To investigate the risk factors for osteoporosis in rheumatoid arthritis（RA） patients and establish a alignment diagram prediction model. Methods： A total of 283 RA patients were included， and they were randomly divided into a modeling group（n=226） and a validation group（n=57） in an 8∶2 ratio. Independent risk factors for osteoporosis in RA patients were analyzed， and a alignment diagram prediction model was established. The model was internally validated using Bootstrap， and external validation was performed on the validation group. The prediction model was evaluated using the ROC curve AUC and calibration curve. Results： Gender（P=0.046）， age（P=0.016）， disease duration（P=0.004）， erythrocyte sedimentation rate（ESR）（Plt;0.001）， and calcium ion（Ca2+） concentration（P=0.004） were independent risk factors for osteoporosis in RA patients（Plt;0.05）. Based on these risk factors， a alignment diagram prediction model for RA-related osteoporosis was established. The calibration curve indicated that the predicted values in both the modeling and validation groups were in good agreement with the observed values. The AUC for the modeling group was 0.83 with 95%CI of 0.78-0.88， and for the validation group， it was 0.86（95%CI： 0.78-0.88）， demonstrating that the model had a good predictive performance. Conclusion： The alignment diagram prediction model based on age， gender， disease duration， ESR， and Ca2+ effectively predicts the probability of osteoporosis in RA patients.

[Key words]" "rheumatoid arthritis; osteoporosis; risk factors; prediction model

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，主要表现为对称性关节软骨破坏、骨侵蚀、关节滑膜炎，可引起关节畸形和功能丧失，也可伴有关节外脏器受累[1]。骨质疏松症是RA患者的严重并发症之一，但由于早期骨质疏松的临床表现缺乏特异性，易被忽视，一旦发现脆性骨折将给家庭和社会带来沉重的负担。本研究旨在分析RA患者发生骨质疏松的独立危险因素，并建立列线图预测模型，为临床诊疗提供指导和建议。

1" "对象与方法

1.1" "研究对象" "纳入2022年1月—2023年7月于南通大学附属医院风湿免疫科住院且资料完整的283例RA患者作为研究对象，平均年龄（61.52±11.15）岁。纳入标准：（1）符合2010版美国风湿病学院/欧洲抗风湿病联盟（2010版）RA诊断标准[2]；（2）临床资料完善。排除标准：（1）合并其他自身免疫性疾病者；（2）未成年发病患者，结核、重要脏器损害、肿瘤、精神疾病及资料不完善者。

1.2" "研究方法

1.2.1" "资料收集" "采用回顾性研究，收集患者的一般资料：年龄、性别、病程、糖皮质激素使用史、双能X线骨密度；实验室指标：血红蛋白（hemogolobin， Hb）、PLT计数、平均血小板体积（mean platelet volume， MPV）、血清铁蛋白（serum ferritsn， SF）、红细胞沉降率（ery-throcyte sedimentation rate， ESR）、CRP、骨钙素（bone-γ-carboxyglutamic acid-containing protein， BGP）、25-羟基维生素D[25-hydroxy-vitamin， 25-（OH）-D]、白蛋白（albumin， ALB）、血清钙离子（calcium ion， Ca2+）浓度、尿素氮（blood urea nitrogen， BUN）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）等指标。

1.2.2" "数据分组" "采用随机抽样法，按照8∶2的比例分为建模组和验证组，建模组纳入226例患者，验证组纳入57例。将建模组按照是否发生骨质疏松，分为骨质疏松组（110例）和非骨质疏松组（116例），验证组按照是否发生骨质疏松也分为骨质疏松组（32例）和非骨质疏松组（25例）。按照不同性别RA患者ESR的测量结果分为：A组，ESR在正常范围内（男性≤10 mm/h，女性≤15 mm/h）；B组，ESR高于正常值范围值但不到1倍（男性＞10～20 mm/h，女性＞15～30 mm/h）；C组，ESR高于正常值范围值1倍但不到2倍（男性＞20～30 mm/h，女性＞30～45 mm/h）；D组，ESR高于正常值范围值2倍但不到3倍（男性＞30～40 mm/h，女性＞45～60 mm/h）；E组，ESR高于正常值范围值3倍及以上（男性gt;40 mm/h，女性gt;60 mm/h）。

1.3" "统计学方法" "应用SPSS 25.0和R.4.3.1统计软件分析，以±s表示计量数据，使用独立样本t检验；以n（%）表示计数数据，使用χ2检验；通过二元Logistic回归分析RA患者发生骨质疏松的独立危险因素；利用R语言rms程序包建立列线图模型；内部验证使用Bootstrap方法（B=1 000），外部验证使用校准曲线和ROC曲线AUC，以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" "结" " " 果

2.1" "RA患者发生骨质疏松的基线资料" "建模组中纳入226例，骨质疏松组110例，占48.67%，骨质疏松组中，女性与男性患者比例为19∶3（表1）。

2.2" "单因素分析RA患者发生骨质疏松的危险因素" "在建模组中，骨质疏松组与非骨质疏松组患者相比，年龄、性别、病程、糖皮质激素使用史、Hb、PLT、ESR、CRP、ALB、Ca2+差异均有统计学意义（均Plt;0.05），而MPV、SF、BGP、25-（OH）-D、BUN、ALP差异均无统计学意义（均Pgt;0.05，表1～2）。

2.3" "多因素分析RA患者发生骨质疏松的危险因素" "将有统计学意义的单因素纳入二元Logistic回归分析结果显示，女性、年龄大、病程长、ESR高、血清Ca2+浓度低是RA患者发生骨质疏松的独立危险因素（Plt;0.05，表3）。

2.4" "RA患者不同ESR组别变化特点" "统计ESR分组中RA患者发生骨质疏松与非骨质疏松的例数，观察两组患者随ESR变化的特点，由表4可知，骨质疏松组占比随ESR水平的升高呈上升趋势，非骨质疏松组占比随ESR水平的升高呈下降趋势。C～E组RA患者与A组患者骨密度相比差异有统计学意义（表4）。

2.5" "RA患者发生骨质疏松风险预测模型建立及评价" "建立回归方程：Logistic（P）=6.586+0.837×性别+0.038×年龄+0.005×病程+0.022×ESR-5.011×Ca2+，基于筛选出的5项独立危险因素，构建预测RA患者发生骨质疏松的列线图预测模型（图1）。建模组及验证组校准曲线均提示，实测值曲线与预测值曲线相似（图2）。ROC曲线AUC建模组为0.829（95%CI： 0.78～0.88），最佳切点为0.098，特异度为81.9%，灵敏度为71.8%，验证组AUC 0.860（95%CI： 0.78～0.88），表明此模型具有较好的判别效果（图3）。

3" "讨" " " 论

骨质疏松症是常见的骨骼疾病，是一种以骨量低，骨组织微结构损坏，导致骨脆性增加，易发生骨折为特征的全身性骨病[3]，多种因素可诱导RA患者骨质疏松症患病率的增加，其中比较重要的是持续炎症、糖皮质激素的使用、老年和残疾导致的体力活动减少以及改善病情抗风湿药物的使用[4]。双能X线吸收仪测量的骨密度作为诊断骨质疏松症的标准之一，能较好地监测骨质疏松状况，做出有效的风险评估[5]。既往研究[6-9]报道，RA患者与同期健康人群相比较，不仅骨质疏松的患病率呈上升趋势，且RA患者发生骨质疏松骨折的风险也明显升高。

本研究单因素分析结果显示，年龄、病程、性别、ESR和血清Ga2+浓度为RA患者发生骨质疏松的独立危险因素，与以往研究结果[10-12]相一致。J.J.TONG等[13-14]研究显示，年龄和病程是RA患者发生骨质疏松的危险因素，随着年龄的增长和病程的延长，RA患者发生椎体骨折的风险逐年升高。人体的骨骼随着年龄的增长逐渐失去钙和其他重要矿物质，从而导致骨密度下降。一项回顾性研究[15]发现RA患者骨质疏松的发生率与性别和绝经时间存在密切联系，绝经后女性骨质疏松概率明显高于绝经前女性及男性患者。绝经后女性雌激素水平下降，导致关节组织缺乏保护作用，从而增加了骨质疏松的风险。此外，关于糖皮质激素使用史，与以往研究不同，本研究结果显示骨质疏松组与非骨质疏松组差异无统计学意义。可能与纳入数据相关，本研究中偶有使用激素和服用药物是否含激素不详的患者均视为无激素使用史，所纳入有激素使用史者均为规律使用激素药物gt;1个月。

ESR是非特异性炎症指标，而ESR升高异常则被认为是一种慢性炎症状态，会影响骨代谢和骨密度。刘文等[16]发现，随着ESR的升高，RA患者椎体骨质疏松性骨折的患病率也在增加。一项病例对照研究[17]提示，RA患者骨质疏松患病率（45.1%）远高于健康人群（9.5%），且在单因素分析中，ESR水平与RA患者发生骨质疏松的概率呈正相关。L.J.BIAN等[18]亦指出，当DSA28-ESR评分gt;3.2时，RA患者的骨质疏松风险会显著增加。因此临床应及早对ESR超出正常范围值的患者行骨密度检查，以减少骨质疏松患病率，预防骨折发生。

足够的钙摄入有助于维持骨密度，从而降低骨折和骨质疏松的风险。尚静静[19]发现RA患者中血清钙水平与骨密度之间存在负相关关系，即血清钙水平降低，骨密度减少。同时，H.G.RATERMAN等[20]建议，对于骨折风险高的RA患者，除了进行规律抗骨质疏松治疗外，还应补充足量的钙和维生素D。

RA患者发生骨质疏松的治疗中，除了补充钙和维生素D外，还可使用双磷酸盐类药物[21]抑制骨质疏松的进展，减少骨质流失。抗炎药物如非甾体抗炎药可以减轻炎症，有助于改善骨密度。对于严重的RA患者，生物制剂如抗TNF药物可以被使用[22]。RA患者应定期进行骨密度检查，以便及时发现骨质疏松并采取相应的治疗措施。

本研究不仅分析了RA患者发生骨质疏松的危险因素，建立了列线图预测模型，较好地个体化预测RA患者发生骨质疏松的概率，且绘制了校准曲线和ROC曲线评价风险预测模型的准确性与区分度，均提示该模型具有良好的预测精度。通过向RA患者传达这些因素对骨质疏松的影响，可以提高患者的健康意识，并鼓励其积极采取预防措施，如饮食改进和体育锻炼等。

综上所述，RA患者的性别、年龄、病程、ESR、血清Ca2+浓度是发生骨质疏松的独立危险因素，可以帮助临床医师更好地制定个体化治疗方案。

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[收稿日期] 2023-11-02