高强度聚焦超声联合纳米颗粒在肿瘤治疗中的研究现状

摘要：在高强度聚焦超声消融肿瘤领域的研究中，理想的多模态多功能纳米诊疗剂不仅能够对感兴趣区域进行靶向治疗，还能特异性显影实现影像诊断的目的。二者联合应用可发挥协同作用，提高诊疗的精确性达到更好的治疗效果。本文就无机纳米颗粒、有机纳米颗粒、载有靶向基因的纳米颗粒、以化疗药物为核心的纳米颗粒在高强度聚焦超声消融肿瘤中的研究进展作一回顾。

关键词：高强度聚焦超声；靶向治疗；肿瘤消融

Research status of high intensity focused ultrasound combined with nanoparticles in tumor treatment

CHEN Zonggui， PAN Guihong， GUAN Haichen

College of Medical，Hunan University Of Medicine，Huaihua 418000， China

Abstract： In the field of high-intensity focused ultrasound ablation of tumors， the ideal multi-mode and multi-functional nano-therapeutic agent is not only able to target the region of interest， but also achieve specific imaging diagnosis. The combined application can exert synergistic effects and achieve better therapeutic effects. This paper presents a review of the progress of research on inorganic nanoparticles， organic nanoparticles， nanoparticles containing targeted genes， and chemotherapeutic drug-centered nanoparticles in high intensity focused ultrasound ablated tumors.

Keywords： high intensity focused ultrasound; targeted therapy; tumor ablation

收稿日期：2023-08-30

基金项目：湖南省教育厅科学研究重点项目（22A0711）；湖南省教育厅一般项目（22C1183）

作者简介：陈宗桂，硕士，讲师，E-mail： zonggui1129@qq.com

通信作者：管海辰，硕士，副主任医师，E-mail： ghc_81＠163.com

高强度聚焦超声（HIFU）是一种非侵入性的热消融治疗技术，可用于多种良恶性实体肿瘤的治疗﹐如肝肿瘤、骨转移瘤、前列腺肿瘤、子宫肌瘤和乳腺肿瘤等［1-5］。不同于传统的手术（比如外科手术、放疗和化疗）治疗肿瘤的方式，HIFU消融治疗时间短、无创伤和副作用少。HIFU消融是把体外的超声能量汇聚到体内一点，以产生足够强的能量。靶区肿瘤组织吸收超声能量后温度急剧升高。当靶组织温度达到65℃以上，肿瘤组织发生了不可逆的凝固性坏死［6］。然而，HIFU在治疗某些深层组织方面存在不足。这些不足包括声能呈指数级衰减，血液循环散热，凝血性坏死区域过大，破坏周围正常组织。针对这些问题，随着纳米材料改进与完善，在提升HIFU消融肿瘤的安全性和疗效方面发挥了巨大的促进作用［7-9］。

对于深部肿瘤，血流可以减少感兴趣区域的热能沉积，并且超声能量随着传播距离的增加而衰减。为了达到预期目标，HIFU的消融功率和持续时间通常会增加。然而，这样会导致一系列副作用，包括疼痛、皮肤灼伤和神经元损伤。有研究指出，以脂质包裹氟碳为核心的纳米颗粒可以通过血液循环聚集在靶区［10-11］，靶区纳米颗粒相变成微泡协同HIFU消融肿瘤。由于单纯HIFU消融肿瘤组织的不完全，残留的肿瘤细胞可能存在复发和转移的风险。纳米颗粒载药联合HIFU消融肿瘤可促进靶向药物的可控释放，已用于良性和恶性肿瘤的治疗［12-13］。但有研究发现肿瘤组织容易对抗癌药物产生耐药性，不利于肿瘤组织的治疗。为此，有研究采用负载靶向基因的纳米颗粒联合HIFU治疗，靶向基因可以抑制肿瘤细胞DNA的合成［14-15］，从而杀死肿瘤细胞，提高HIFU疗效。本文就当前HIFU与纳米颗粒联合治疗肿瘤的研究进展做一全面综述。

1" HIFU联合无机纳米颗粒增敏消融肿瘤

HIFU治疗肿瘤的机制在于聚焦的超声束能够在组织内引发热效应和机械效应，从而导致组织发生不可逆的凝固性坏死，从而实现抗肿瘤治疗目的。然而，随着组织深度的增加，超声的能量逐渐衰减，为了达到预期的治疗目的，需要提高超声强度以增强消融效果，但这无疑会增加声通道上其它正常组织受损伤的风险。因此，研究一种纳米颗粒既能显著提高HIFU对靶区肿瘤组织的消融效果，同时有效减少HIFU消融肿瘤组织所需的能量消耗就显得尤为重要。

1.1" 基于无机纳米颗粒的空化效应

HIFU消融肿瘤的过程中，由于肿瘤内丰富的血供和外周的血流会带走一大部分热量，使得HIFU消融肿瘤的效果不理想。而微泡群在声波的诱导下发生空化效应可以有效抑制肿瘤生长，提高药物吸收。有学者通过高速摄影装置观察脉冲HIFU在仿组织体膜中诱导的空化效应形成的损伤区域。通过被动空化检测装置检测脉冲HIFU在仿组织体膜中产生的宽带噪声最大［16］。结果表明脉冲HIFU在仿组织体膜中形成的损伤区域最大，这进一步证实了HIFU诱导产生的空化效应有助于HIFU消融肿瘤效率和提高临床的适用性。

1.2" 基于无机纳米颗粒的热效应和空化效应

有研究者制备了一种中空无机二氧化硅包载过氧化钙（CaO2），并采用3-氨基丙基三乙氧基硅烷对纳米颗粒的表面进行修饰（CaO2@SiO2NPs）［17］。CaO2与H2O反应生成小气泡O2和H2O2。当HIFU消融时H2O2进一步分解生成小气泡O2和H2O。小气泡O2就成为靶区增强HIFU消融的空化核。采用中空二氧化硅涂覆CaO2纳米颗粒的表面可以使CaO2@SiO2具有生物安全性和易于表面工程化，并在一定程度上进一步阻碍CaO2与水的直接接触。在纳米颗粒表面装饰有3-氨基丙基三乙氧基硅烷可以使CaO2@SiO2NPs具有良好的亲水性和高分散性。该研究由在体实验和离体实验组成。离体实验是以仿组织体膜和脱气的牛肝组织作为研究对象。实验结果表明在脱气的牛肝组织中注射CaO2@SiO2NPs+HIFU形成的坏死组织体积是对照组（SiO2+HIFU）的12倍。在仿组织体膜中注射了CaO2@SiO2+HIFU在B超图像上产生最大的强回声区域相对于其他两组（注射PBS+HIFU和SiO2+HIFU），这表明CaO2@SiO2NPs可以增强HIFU消融和B超成像。在体实验是以荷瘤小鼠为研究对象，随机分成5组。治疗结果表明CaO2@SiO2NPs+HIFU组表现出最佳的治疗效果，其对肿瘤生长的抑制率比单纯HIFU消融高出近92%，CaO2与H2O反应产生气体O2可以增强HIFU消融的疗效。由此证实CaO2@SiO2NPs不仅具有生物安全性还具有生物可溶性。靶区组织中的液态H2O2吸收超声能量汽化生成大量的微泡O2。在超声波的作用下微泡O2发生有规律地膨胀和收缩，当微泡收缩到一定程度破裂时，气泡内部瞬时温度大于5000 K，气体压力大于50 MPa［6］。微泡内产生的高温、高压可诱发产生超声空化相关的生物学效应，破坏肿瘤组织的结构，增强了HIFU的消融效能。

2" HIFU联合有机纳米颗粒增敏消融肿瘤

2.1" 基于有机纳米颗粒的靶向特性和热效应

为了减少HIFU剂量以避免副作用，提高HIFU治疗的准确性，纳米颗粒能特异性地积聚在肿瘤部位这一特点就显得十分重要。有学者采用有机硅3-巯基丙基三甲氧基硅烷包载红外荧光染料Cy5.5修饰的全氟溴辛烷（PFOB），壳的表面采用CD133修饰（Cy5.5/PFOB@P-HVs）［18］。CD133是靶向胰腺肿瘤干细胞亚群的特异性抗原，它可以有效抑制肿瘤的再生和转移。将具有良好生物安全性和相容性的有机硅（3-巯基丙基三甲氧基硅烷）作为PFOB运输的载体。有机硅的表面采用PEG-MAL修饰，可使纳米颗粒的生物相容性、分散性和稳定性增加。该实验是以荷瘤小鼠为研究对象，采用体内荧光成像分析荷瘤小鼠靶区是否有Cy5.5/PFOB@P-HVs的积聚，并在B超引导下分析HIFU消融后肿瘤的变化。结果表明，通过荧光成像可以检测到小鼠肿瘤内丰富的荧光信号。HIFU+Cy5.5/PFOB@P-HVs组肿瘤组织的坏死体积是最大比其它4组（生理盐水组；IgG抗体-Cy5.5/PFOB@P-HVs；CD133-Cy5.5/PFOB@P-HVs；HIFU+IgG抗体-Cy5.5/PFOB@P-HVs），由此证实HIFU+CD133-Cy5.5/PFOB@P-HVs可以有效积聚在胰腺肿瘤组织内，而且增强HIFU在肿瘤微环境中的热效应和机械效应，从而提高肿瘤治疗效果，是一种高效靶向治疗。

2.2" 基于有机纳米颗粒的热效应

微泡造影剂已经在实验研究中被证实可以增强HIFU热消融［19-21］。然而，在体内循环的半衰期非常短，并且微泡群也会在声传播通路径上产生热沉积，从而造成不可预测的损伤。纳米颗粒比微气泡更稳定，在体内半衰期更长。在治疗的过程中，纳米颗粒可以通过毛细管壁上的特殊间隙积聚在肿瘤中后相变为微气泡，微气泡将改变组织环境，增加超声能量的沉积，并增强热效应。纳米颗粒具有更好的侧向聚焦，从而可以减少焦区外组织的损伤。有学者采用内核是具有良好生物相容性和疏水性全氟己烷以及具有超顺磁性的氧化铁；外壳是生物相容性较好的脂质负载二氧化硅材料的一种纳米颗粒（SSPNs）［22］，其平均粒径是289 nm。纳米颗粒的外壳表面有一层聚硅氧烷网络结构使纳米颗粒比脂质体更稳定。为了验证纳米颗粒的有效性，实验分成在体实验和离体实验。在体实验是在MR引导下，HIFU消融小鼠内肿瘤组织的体积和观察肿瘤组织内信号的变化。实验结果表明注射了纳米颗粒的荷瘤小鼠坏死体积（62.5±14.5 mm3）大于另外两组（生理盐水组10.5±5.5 mm3；介孔二氧化硅脂质纳米粒组15.1±8.5 mm3），同时SSPNs的饱和磁化曲线证明了它具有零矫顽力和剩磁的超顺磁行为。离体实验是在B超引导下，HIFU消融脱气猪肝组织的凝固性坏死体积和分析靶区强回声区域变化。实验结果表明，SSPNs组的猪肝组织坏死体积（3 s： 129.5±35.1 mm3）大于另外两组（生理盐水组3 s： 25.8±2.1 mm3；介孔二氧化硅脂质纳米粒组33.5±12.1 mm3）。由此证明，该新型纳米颗粒不仅可以作为超声成像和T2加权MR成像的对比剂，还可以作为HIFU治疗的增效剂，提高肿瘤诊断的精确性和消融的有效性，并能成为MRI/B超引导HIFU治疗肿瘤的一种有前景的药物。

2.3" 基于有机纳米颗粒的靶向特性和空化效应

HIFU对肿瘤区域进行消融存在的主要问题是在靶区以外产生不可预测的损伤。而靶向纳米颗粒介导的无创治疗有可能提高肿瘤消融治疗的疗效和安全性。有研究采用外壳是抗前列腺特异性抗原（PSMA）修饰的脂质，内核是全氟戊烷（PFP）、多烯紫杉醇（PTX）和声敏剂（IR780）为核心的纳米颗粒（PFP@IR780@PTX@liposome， NPs），其平均粒径是226.4±48.2 nm。该研究将携带C4-2异种移植肿瘤的小鼠随机分成5组（PBS组、PTX组、PBS+HIFU组、PFP@IR780@PTX@liposomePFP@IR780@PTX@liposome+HIFU组）。同时采用流式细胞术评价新型纳米颗粒在荷瘤小鼠内积聚。实验结果表明组1中异种移植小鼠肿瘤的生长体积是组5的40倍。PSMA靶向组在细胞中呈现为明亮的红光，而非靶向纳米颗粒的光较弱［23］。由此证明纳米颗粒可以通过PSMA靶向修饰后靶向积聚在前列腺肿瘤细胞。纳米颗粒在靶区相变产生微泡可以提高了治疗的准确性，最大限度地克服HIFU消融的不足，为前列腺癌的实时成像和治疗提供了一种有效的治疗方式。

3" HIFU联合基因递送消融肿瘤

在过去的几十年里，基于脂质或聚合物的纳米颗粒在靶向药物治疗方面取得了重大进展［24-26］。脂质作为传统的载体，具有生物相容性高、毒性低、易于表面修饰等优点，但其不稳定性、生物利用度低、载药量低等问题限制了其临床应用。聚合物纳米颗粒在体循环中具有高稳定性、控释特性和高载药效率。然而，合成聚合物的生物相容性仍然是治疗中的一个重要问题。为了提高HIFU消融肿瘤的效率需要结合脂质和聚合物纳米颗粒的互补优势，拟对脂质-聚合物杂化纳米颗粒（LPHN）作一综述。

3.1" LPHNs作为基因递送载体

在纳米材料的不断改进中，有学者以LPHNs为载体，经PEG化后包载针对基因O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）的gRNA/Cas9质粒，同时联合超声微泡开放血脑屏障，促进基因靶向递送一种脂质-聚合物杂化纳米粒子（MBs-LPHNs-cRGD）［27］。MGMT是人体细胞内存在一种DNA修复酶，MGMT修复酶能积极地修复化疗过程中造成的细胞DNA损伤，使肿瘤组织对化疗药物表现出强烈的抗药性。而基因gRNA/Cas9上的O6-甲基鸟嘌呤能迅速与MGMT相结合，使MGMT失去活性，从而增强胶质瘤细胞对替莫唑胺（TMZ）的化疗敏感性，导致肿瘤细胞凋亡。在向导RNA（gRNA）的引导下，gRNA/Cas9复合物能特异性地识别靶基因序列。Cas9核酸酶发挥剪切作用，使修复酶MGMT中的基因发生双链断裂（DSBs）。在断裂处MGMT中的DNA以非同源末端连接的方式又组合生成一个新的DNA，从而造成MGMT中的基因结构出现缺失或者基因突变等，使酶MGMT功能失活。该研究通过体内荧光成像评估MBs-LPHNs-cRGD在小鼠肿瘤内的积聚，实验结果表明MBs-LPHNs-cRGD+TMZ+HIFU组小鼠肿瘤中的荧光强度远高于其它组（生理盐水组；TMZ组；MBs-LPHNs-cRGD+TMZ组；MBs-LPHNs+HIFU+TMZ组）。通过MR成像评估HIFU消融小鼠肿瘤的体积以及小鼠的存活时间。实验结果表明，MBs-LPHNs-cRGD组对小鼠内肿瘤的抑制率明显高于其它组，MBs-LPHNs-cRGD组内小鼠的存活时间最长。由此证实MBs-LPHNs cRGD可以靶向胶质母细胞，并降低MGMT的表达，从而增加胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，增强了替莫唑胺对胶质母细胞瘤的治疗作用，抑制了肿瘤生长，并延长了荷瘤小鼠的生存时间，具有高水平的生物安全性。

3.2" 声学信使基因和大肠杆菌合成纳米颗粒作为基因递送载体

Yang等［28］通过基因工程技术将声学信使基因转入工程大肠杆菌[E.coli BL21（AI）]后，并诱导其表达气体囊泡（GVs）组成的纳米颗粒（GVs-E. coli），实现细菌治疗与HIFU治疗相结合。由于大肠杆菌对肿瘤组织具有靶向性，并且易实现基因编辑和表达异源蛋白质的常用宿主载体。因此，将声学信使基因导入大肠杆菌不仅可以增强载药纳米颗粒的靶向性，而且大肠杆菌表达出气体填充的蛋白纳米结构可以改善超声成像的对比度并增敏HIFU消融。在B超引导下，对荷瘤小鼠静脉注射后，大肠杆菌中的GVs可以特异性积聚在肿瘤部位，并定植在肿瘤微环境中。 大肠杆菌分泌的细菌素能抑制肿瘤细胞活性，抑制肿瘤组织生长。同时，大肠杆菌中的GVs可以作为空化核诱发超声的生物学效应，从而破坏肿瘤组织的结构。对注射了GVs-E. coli的荷瘤小鼠进行HIFU消融。实验结果表明GVs-E. coli组肿瘤组织的凝固性坏死体积明显高于其它组（PBS组和E. coli组）。同时PBS组和E. coli组并未在HIFU辐照（120 W、150 W和180 W）期间检测到明显的宽带噪声。在B超引导下，对注射了GVs-E. coli的离体牛肝组进行HIFU消融。实验结果表明GVs-E. coli组离体牛肝组织的凝固性坏死体积明显高于其它组（PBS组和E. coli组），且GVs-E. coli在HIFU辐照（120 W、150 W和180 W）期间检测到明显的宽带噪声。由此证实基因修饰过的大肠细菌自身表达物质可作为新型的生物靶向剂增敏HIFU消融肿瘤，为后续HIFU消融良恶性肿瘤提供参考。

4" "纳米颗粒促进HIFU消融与化疗方法相结合

4.1" 以紫杉醇为核心的纳米颗粒联合HIFU消融肿瘤

HIFU消融肿瘤并促进靶向药物的可控释放，已用于良性和恶性癌症的治疗［29］。然而，单HIFU消融肿瘤组织不彻底，残留的肿瘤细胞可能存在复发和转移的风险。因此，在一定程度上HIFU治疗联合化疗能弥补单HIFU消融实体肿瘤的不足。Du Y等制备了一种脂质体包载紫杉醇（PTX）和全氟己烷的相变纳米颗粒（PTX-CLs），粒径分布是50～150 nm和表面带正电［30］。PTX具有抑制微管聚合解聚的独特机制，其在治疗卵巢癌、乳腺癌、肺癌和其他实体肿瘤中有效［31-33］。PFH液滴相变成微泡后可以增加靶区能量的沉积。大肠杆菌载有气体囊泡（GVs-E. coli），表面带负电荷，并且对肿瘤细胞具有靶向特异性。因此，相变纳米颗粒通过静电吸附气体囊泡，随后PTX-CLs靶向运输到肿瘤部位积聚。实验结果表明PTX-CLs+GVs-E. coli组在B超上的强回声区域明显高于PBS组，PTX-CLs+GVs-E. coli组乳腺肿瘤组织的坏死体积是PBS组的9倍；能效因子是评价组织形成凝固性坏死所需要超声能量的物理参量，其中PBS组的能效因子是PTX-CLs+GVs-E. coli组的7.5倍。由此证实PTX-CLs + GVs-E. coli不仅可以选择性地定植肿瘤部位并产生气体囊泡作为空化核来增强HIFU的空化效应和降低肿瘤组织形成损伤所需能量，还将更多的PTX-CL吸引到肿瘤部位，以促进HIFU消融区域残留肿瘤组织的凋亡和抑制肿瘤组织增殖。

4.2" 以喜树碱（CPT）为核心的纳米颗粒联合HIFU消融肿瘤

HIFU与化疗药物联合治疗，可以产生协同作用，从而提高整体消融效果。一方面，化疗药物可以杀死HIFU消融后残留肿瘤细胞，从而降低肿瘤复发率。另一方面，HIFU在肿瘤部位诱导的空化效应可以用来触发局部药物释放，增加药物穿过膜的疗效，并增强药物向肿瘤深部的扩散。有学者将具有高生物相容性的脂质包载CPT和PFP制备了一种纳米颗粒（PPCP）［34］。纳米颗粒粒径大小为515.4±17.15 nm，CPT是一种可以抑制DNA拓扑异构酶发挥作用的广谱抗癌药物，与聚合物C9F17-b-PAsp（DET）偶联。PFP相变产生的气泡会增强HIFU治疗的空化效应和机械效应，提高HIFU的消融效率。该研究将荷瘤小鼠随机分成7组（PBS组、CPT组、PPCP组、HIFU机械效应组、HIFU热效应组、HIFU热效应+PPCP组、HIFU机械效应+PPCP组）。实验结果表明与单次给药相比，HIFU机械效应组+PPCP显示出最佳的抗肿瘤效果，这可能是因为化疗提高了肿瘤细胞的敏感性以增强HIFU的免疫治疗效果，以及HIFU机械效应破坏力部分肿瘤组织。由此证实PPCP纳米颗粒同时具备HIFU消融增敏和化疗增敏的双重功效。

5" 结论与展望

纳米颗粒联合HIFU作为一种新型的抗肿瘤治疗方法，在多个方面展现出潜力，包括副作用小、预防复发，以及超声或磁共振的增强成像。纳米颗粒不仅可以提高HIFU消融治疗的效果，还具备了增强超声或磁共振成像的特性。此外，纳米颗粒作为载体，用于靶向药物或基因递送，具备精确定位和增敏治疗的显著优势和多功能性。然而，在将纳米颗粒应用于临床治疗时，仍然存在一系列挑战。首先，不同材料制备的纳米颗粒存在着安全剂量的差异，这需要深入研究和标准化。其次，血脑屏障的存在限制了药物通过血液进入中枢神经系统的能力，这对于治疗一些中枢神经系统相关的疾病提出了挑战。随着纳米医疗技术的不断发展，纳米生物技术联合HIFU作为一种新兴的抗肿瘤治疗方法，将深刻影响传统医疗卫生行业的创新和发展，为未来的癌症治疗和药物递送领域带来重要的突破。

参考文献：

［1］" "Wang JJ， Wan L， Huang G， et al. Comparison of high-intensity focused ultrasound and microwave ablation for the treatment of small liver metastatic tumors［J］. J Int Med Res， 2023， 51（4）： 1-12.

［2］" "Liu L， Wang TF， Lei BY. High-intensity focused ultrasound （HIFU） ablation versus surgical interventions for the treatment of symptomatic uterine fibroids： a meta-analysis［J］. Eur Radiol， 2022， 32（2）： 1195-204.

［3］" Zhang C， Liang MD， Xia TS， et al. Dosimetric analysis of ultrasound-guided high intensity focused ultrasound ablation for breast fibroadenomas： a retrospective study［J］. Int J Hyperthermia， 2022， 39（1）： 743-50.

［4］" "Bakavicius A， Marra G， Macek P， et al. Available evidence on HIFU for focal treatment of prostate cancer： a systematic review［J］. Int Braz J Urol， 2022， 48（2）： 263-74.

［5］" " Bongiovanni A， Foca F， Oboldi D， et al. 3-T magnetic resonance-guided high-intensity focused ultrasound （3 T-MR-HIFU） for the treatment of pain from bone metastases of solid tumors［J］. Support Care Cancer， 2022， 30（7）： 5737-45.

［6］" " 王智彪， 李发琪， 冯" 若. 治疗超声原理与应用［M］. 南京： 南京大学出版社， 2008.

［7］" " Abe S， Nagata H， Crosby EJ， et al. Combination of ultrasound-based mechanical disruption of tumor with immune checkpoint blockade modifies tumor microenvironment and augments systemic antitumor immunity［J］. J Immunother Cancer， 2022， 10（1）： e003717.

［8］" " Glickstein B， Levron M， Shitrit S， et al. Nanodroplet-mediated low-energy mechanical ultrasound surgery［J］. Ultrasound Med Biol， 2022， 48（7）： 1229-39.

［9］" " Alphandéry E. Ultrasound and nanomaterial： an efficient pair to fight cancer［J］. J Nanobiotechnology， 2022， 20（1）： 139.、

［10］" Zhao LY， Chao X， Yang BS， et al. Phase-shift perfluoropentane nanoemulsions enhance pulsed high-intensity focused ultrasound ablation in an isolated perfused liver system and their potential value for cancer therapy［J］. J Ultrasound Med， 2022， 41（1）： 107-21.

［11］" "孙廷宇， 王" 琦， 叶合敏， 等. 高强度聚焦超声联合脂质纳米氟碳液滴消融兔肝的实验研究［J］. 临床超声医学杂志， 2022， 24（3）： 161-5.

［12］" Ashar H， Ranjan A. Immunomodulation and targeted drug delivery with high intensity focused ultrasound （HIFU）： principles and mechanisms［J］. Pharmacol Ther， 2023， 244： 108393.

［13］" Peng Y， Dai Y， Yu GY， et al. Clinical evaluation of HIFU combined with GnRH-a and LNG-IUS for adenomyosis patients who failed to respond to drug therapies： two-year follow-up results［J］. Int J Hyperth， 2021， 38（1）： 1271-5.

［14］" "伊万萍， 马德寿. 高强度聚焦超声通过TRIF介导的ERK通路增强乳腺癌的顺铂化疗敏感性［J］. 天津医药， 2022， 50（7）： 698-706.

［15］ Do HD， Marie C， Bessoles S， et al. Combination of thermal ablation by focused ultrasound， pFAR4-IL-12 transfection and lipidic adjuvant provide a distal immune response［J］. Explor Med， 2022： 398-413.

［16］" Wang CM， Li ZF， Bai JW. Bubble-assisted HIFU ablation enabled by calcium peroxide［J］. J Mater Chem B， 2022， 10（23）： 4442-51.

［17］ Bawiec CR， Rosnitskiy PB， Peek AT， et al. Inertial cavitation behaviors induced by nonlinear focused ultrasound pulses［J］. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Contr， 2021， 68（9）： 2884-95.

［18］Wang R， Yao YJ， Gao YH， et al. CD133-targeted hybrid nanovesicles for fluorescent/ultrasonic imaging-guided HIFU pancreatic cancer therapy［J］. Int J Nanomed， 2023， 18： 2539-52.

［19］" "寸江平， 赵 卫， 范宏杰， 等. 动态血管模型在六氟化硫微泡联合高强度聚焦超声消融富血供子宫肌瘤中的增效作用［J］. 介入放射学杂志， 2020， 29（1）： 51-7.

［20］" "蒋" 红， 罗" 爽， 何" 敏， 等. HIFU联合超声微泡增效剂SonoVue治疗盆腔手术史子宫肌瘤患者研究［J］. 昆明医科大学学报， 2013， 34（9）： 58-62， 88.

［21］" "鲁仁财， 赵" 卫， 易根发， 等. 微泡对比剂应用于高强度聚焦超声治疗子宫肌瘤疗效观察［J］. 介入放射学杂志， 2018， 27（1）： 71-6.

［22］Liu ST， Hou XQ， Zhu WJ， et al. Lipid perfluorohexane nanoemulsion hybrid for MRI-guided high-intensity focused ultrasound therapy of tumors［J］. Front Bioeng Biotechnol， 2022， 10： 846446.

［23］" Dai JY， Wu YF， Chen ZQ， et al. Sonosensitive phase-changeable nanoparticle mediated enhanced chemotherapy in prostate cancer by low-intensity focused ultrasound［J］. Int J Mol Sci， 2023， 24（1）： 825.

［24］" 任春蓉， 张战峰， 陈春燕， 等. 载10-羟基喜树碱靶向相变纳米粒联合高强度聚焦超声治疗裸鼠肝癌移植瘤［J］. 临床超声医学杂志， 2021， 23（1）： 4-8.

［25］" Tharkar P， Varanasi R， Wong WSF， et al. Nano-enhanced drug delivery and therapeutic ultrasound for cancer treatment and beyond［J］. Front Bioeng Biotechnol， 2019， 7： 324.

［26］ Han H， Lee H， Kim K， et al. Effect of high intensity focused ultrasound （HIFU） in conjunction with a nanomedicines-microbubble complex for enhanced drug delivery［J］. J Control Release， 2017， 266： 75-86.

［27］" Yang QA， Zhou YH， Chen J， et al. Gene therapy for drug-resistant glioblastoma via lipid‑polymer hybrid nanoparticles combined with focused ultrasound［J］. Int J Nanomed， 2021， 16： 185-99.

［28］" Yang HY， Jiang FJ， Ji XJ， et al. Genetically engineered bacterial protein nanoparticles for targeted cancer therapy［J］. Int J Nanomed， 2021， 16： 105-17.

［29］" Du Y， Lin L， Zhang Z， et al. Drug-loaded nanoparticles conjugated with genetically engineered bacteria for cancer therapy［J］. Biochem Biophys Res Commun， 2022， 606： 29-34.

［30］" "蒋奕阳， 彭丽秀. HIFU联合药物治疗不同类型子宫腺肌病的临床研究［J］. 中国计划生育和妇产科， 2022， 14（8）： 79-84.

［31］" "刘" 华， 周玲玲， 魏丹丹， 等. 红景天苷下调KRT17增加紫杉醇对卵巢癌细胞的化疗敏感性［J］. 天津中医药大学学报， 2022， 41（5）： 625-9.

［32］" "何" 宇， 袁志鹏， 卢志斌， 等. LncRNA HOTAIR通过miR-130a-3p/ABCC5调控乳腺癌细胞紫杉醇耐药的分子机制研究［J］. 医学分子生物学杂志， 2023， 20（4）： 316-23.

［33］" "牛建明， 赵晨茜， 张旭宇， 等. 注射用紫杉醇（白蛋白结合型）联合光动力疗法治疗晚期非小细胞肺癌致中心气道狭窄的临床效果［J］. 广西医学， 2023， 45（8）： 916-22.

［34］" "Li C， Lu Y， Cheng LL， et al. Combining mechanical high-intensity focused ultrasound ablation with chemotherapy for augmentation of anticancer immune responses［J］. Mol Pharm， 2021， 18（5）： 2091-103.

（编辑：熊一凡）