影像组学在肝细胞癌辅助诊断中的研究进展

摘要：肝细胞癌是常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高，预后性差，具有高发病率和高死亡率的特点。影像组学提供了一种量化分析方法，可将医学影像中的组织病理学、肿瘤生物学等信息转化为高维量化特征信息，并结合人工智能算法进行数据挖掘与统计分析，协助临床进行肿瘤的早期诊疗。本文介绍了影像组学在肝细胞癌鉴别诊断、病理分级、微血管侵犯与免疫组化标志物预测中的研究进展，讨论了在数据量、模型可靠性等方面存在的不足，并指出未来可向多中心、多任务等方向发展，以期为肝细胞癌的辅助诊断提供参考。

关键词：影像组学；肝细胞癌；鉴别诊断；病理分级；微血管侵犯

Research advances of radiomics in auxiliary diagnosis of hepatocellular carcinoma

YU Wanqing1， ZHANG Fengshou1， QIANG Jun2， SONG Weidong1， YIN Danting1， AN Qingqin1

1School of Medical Technology and Engineering， Henan University of Science and Technology， Luoyang 471000， China; 2Department of Imaging， the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology， Luoyang 471000， China

Abstract：" Hepatocellular carcinoma is one of the common malignant tumours. It has a high degree of malignancy and poor prognosis and is characterized by high morbidity and mortality. Radiomics provides a quantitative analysis method. It transforms histopathology and tumour biology information in medical images into high-dimensional quantitative feature information and combines with artificial intelligence algorithms for data mining and statistical analysis to assist in the early clinical diagnosis and treatment of tumours. This paper reviews the research progress of radiomics in differential diagnosis， pathological grading， microvascular invasion， and immunohistochemical marker prediction of hepatocellular carcinoma. Meanwhile， it discusses the deficiencies in data volume and model reliability. It points out that it can be developed towards multicentre and multitasking to provide a reference for the auxiliary diagnosis of hepatocellular carcinoma.

Keywords： radiomics; hepatocellular carcinoma; differential diagnosis; pathological grade; microvascular invasion

收稿日期：2023-10-17

基金项目：国家自然科学基金（12104134）

Supported by National Natural Science Foundation of China （12104134）

作者简介：于琬晴，在读硕士研究生，E-mail： 210321221631@stu.haust.edu.cn

通信作者：张丰收，博士，教授，E-mail： fengshouzhang@163.com

肝细胞癌（HCC）是常见的原发性肝脏恶性肿瘤，与慢性病毒性肝炎的传播和人们的不良生活习惯密切相关。近年来HCC呈高发趋势，且术后五年复发率超过50%，总的五年生存率仅为18%［1］，对生命健康造成重大威胁。常规影像学检查为术前评价HCC的首选方式［2］，但因为是定性分析，诊断的准确性不仅依赖于影像设备设置参数及图像质量，更取决于影像医师的主观视觉和临床经验，所以往往会有误诊、漏诊的情况发生。2012年荷兰学者Lambin等［3］提出影像组学的概念。可通过挖掘、分析医学图像中隐藏的大量高通量特征，协助临床进行肿瘤术前分类分型和重要病理指标的精准预测［4］，如今已广泛应用于医学的各个领域。本文围绕影像组学在HCC辅助诊断中的研究进展展开综述。

1" 影像组学

1.1" 影像组学概念

在精准医疗的大环境下，影像组学成为了医学影像分析领域的热点。其通过高通量的挖掘与量化医学影像图像，为分类和预测提供大量的定量特征，可用于疾病辅助诊断、肿瘤分级分期、疗效评估与预后等方面［5］。一般流程为：图像的收集与预处理；感兴趣区（ROI）分割；特征的提取与选择；模型的建立与优化；质量评估。目前通常使用的算法工具包括最小绝对收缩和选择算子、随机森林，支持向量机、逻辑回归（LR）等。影像组学具有高效、实时、可重复、非侵入、可量化等显著优点，能够以客观的角度辅助临床医师进行决策，推动患者的个性化诊疗，在恶性肿瘤的评估与诊疗中表现出巨大的潜力。

1.2" 基于深度学习的影像组学

深度学习是一门以人工神经网络为基础的机器学习学科［6］。它以大脑中神经元的结构为灵感，通过构建特定框架，对样本数据的内部规则和表达方式进行学习［7］。在影像组学的整体流程中，深度学习在特征提取阶段发挥着极大价值。传统机器学习在原始数据处理中存在局限性，高度依赖手动设计的特征，但深度学习能够挖掘到影像内部更深层次的信息，更好地表达特征的分类和预测能力，且自动化地提取特征也提高了工作效率，节省了时间成本。目前，影像组学研究中使用的大部分深度学习模型都是基于卷积神经网络。卷积层、池化层、全连接层和激活函数是卷积神经网络中的关键部分。该网络可越过ROI分割阶段，直接从大量原始图像样本中自动、有效地学习到相应特征［8］。同时，其局部感知、参数共享的特点也保证了模型学习的效果。结合深度学习的影像组学方法对医学图像分析的发展意义重大，有重要的临床实用价值。

2" 影像组学在肝细胞癌辅助诊断中的应用进展

2.1" 诊断与鉴别诊断

目前，HCC的影像组学研究普遍采用以CT、MRI为主的影像图像。有研究基于增强CT图像构建多变量LR模型预测肝硬化高危患者的新发HCC，其ROC曲线下面积（AUC）、敏感度、特异性分别为0.81、0.95和0.95，达到了很好的检出效果［9］。有学者将多模态MRI图像作为输入，使用模态感知Transformer与创新的任务相关性驱动和影像组学引导鉴别器搭建了一个对抗学习网络，能够在保证效能的基础上同时自动化处理HCC的检测、大小分级和多指标量化，从中体现出的多模态、多任务的融合机制与约束策略，为影像组学辅助诊断HCC提供了由点到面的新思路［10］。

HCC在影像学上有着“快进快出”的强化特点［11］，这一典型表现是临床诊断时的重要参考。但存在一些良性实体病灶，其影像学检查也会表现出相似征象，干扰HCC的正确识别。影像组学的引入能够以客观角度为肿瘤良恶性鉴别提供有效价值。Mokrane等［12］从27个机构中选取了178例肝硬化病例，利用三相CT图像将患者的不确定结节进行良恶性分类，组学模型经多次交叉验证获得了良好的分类效能，同时，多中心环境也保证了模型的鲁棒性和泛化能力［13］。有学者基于CE-MRI多序列图像，采用2D与3D的DenseNet264网络鉴别HCC、肝局灶性结节增生、肝转移，结果显示二者均可以有效地完成多分类任务，其平均AUC分别为0.98和0.94，证实了深度学习影像组学在肝占位性病变鉴别中的研究价值与应用前景［14］。

影像组学在原发性肝癌不同组织病理类型的区分中同样具有潜力。有学者针对38例HCC患者、24例肝内胆管癌患者、24例合并肝细胞胆管癌患者的CT和MRI的增强图像，分别提取特征组合构建预测模型，结合形态学成像结果分析得出两种影像类型的特征均对区分HCC与非HCC有一定预测效能［15］。有研究在区分双表型肝细胞癌与HCC时，采用了Gd-EOB-DTPA增强MRI 4个期相的影像组学特征与4种不同的分类器分别进行建模，对比选择精度最高的模型［16］。同样，有学者在区分原发性肝癌患者中的HCC与非HCC时，也组合使用了4种特征降维方法与10种分类器进行识别，以此全面捕捉研究的鉴别诊断潜力［17］。这都说明了影像组学没有固定的算法或模型，其效能很大程度上取决于数据或应用的临床类型，多次的组合试验可能是更有效的解决问题的过程，同时也能够更精准和个性化［18］。

2.2" 病理分级

有研究表明，HCC的组织病理学分级与患者预后、术后复发具有一定的相关性［19］。低分化HCC患者具有高复发风险且生存率低，需要更大的手术切除范围和更密切的术后随访，由此，术前准确预测病理分级尤为重要。Brancato等［20］基于CE-MRI与T2WI图像提取的影像组学特征可以为HCC病理分级预测提供有效信息（模型AUC最佳取值范围为0.71～0.96）。有研究构建的多序列MRI影像组学模型显示表观扩散系数特征是识别HCC病理分级的重要预测因子，而在此基础上加入纹理分析后，分类效能得到了进一步提升［21］。上述研究表明，影像组学在术前预测HCC病理分级中具有极大潜力。

定性的二维影像无法表现病变组织的生物学行为，所以从中提取的特征无法提供更多的生物学信息，因此，许多研究将临床参数引入影像组学。有学者收集了170例HCC患者的T1WI和T2WI影像组学特征与临床特征，建立的影像-临床联合模型对低分化HCC的预测（AUC=0.800）明显优于临床模型（AUC=0.600）和影像组学模型（AUC=0.742），同时发现组学特征可以作为HCC分级的独立预测因子［22］。另有研究也显示，由临床参数和Gd-EOB-DTPA增强MRI影像组学特征构建的基于人工神经网络预测模型可有效区分低分化HCC与高分化HCC（测试集AUCgt;0.889）［23］。此外，因深度学习具有全面深入挖掘影像信息的特点，也有学者在影像组学模型中加入经深度学习提取的特征。有学者对EffcientNet-B7网络的最后一层卷积层和全连接层展开微调，选取第1层全连接层的参数作为深度特征，与影像组学特征一起导入多元LR模型预测HCC分化等级，得到的联合模型相比较单一特征模型有很好的预测效能（AUC=0.828），同时结合临床特征绘制列线图，可达到预测可视化的效果［24］。由此可知，多模态特征信号能够提供互补的肿瘤相关信息，融合使用可以进一步提高模型预测性能。

层出不穷的新型造影技术，也为影像组学注入了新鲜血液。在Sonazoid增强超声过程中，造影剂Sonazoid的微泡可以被肿瘤中很少存在的Kupffer细胞吞噬，从而出现一个特殊的阶段，称为Kupffer期［25］。Kupffer期造影剂缺陷的程度与HCC的组织学分级相关［26］。有学者对68个HCC病灶的超声灰度图像、动脉期、Kupffer期分别提取影像组学特征并利用随机森林进行建模，结果证实Kupffer期影像组学特征可以是判断HCC病理分级的一个独立而有效的预测指标［27］。这显示出影像组学在新型影像技术中的应用潜力和发展前景。

2.3" 预测微血管侵犯（MVI）

MVI表现为在内皮细胞衬覆的血管腔内的癌细胞巢团，有较强的肿瘤生物学侵袭性，是HCC治疗后早期复发和预后性差的重要独立影响因子［28］。目前只能通过术后病理切片进行诊断，被动性较强。而一些研究表明，影像组学可以作为术前辅助诊断MVI的工具。一项研究纳入了来自钆塞酸增强MRI图像肝胆期的融合影像组学特征和显著的临床放射学变量，基于联合模型构建的列线图可以提供额外的预后和生物学信息［29］。有研究基于多序列CT图像构建的影像-临床联合模型的AUC值达到了0.83，证明了多模态融合特征影像组学在MVI中的预测优势［30］。多数早期MVI用肉眼难以观察，对临床诊断具有一定挑战性。Liu等［31］采用增强CT动脉期图像构建的LR模型能够有效预测≤5 cm的早期孤立性HCC MVI，并利用Delong检验得出影像组学模型效能（AUC=0.745）较静脉侵犯双预测因子（AUC=0.522）和静脉侵犯影像基因组学（AUC=0.528）明显更高的结论，其中后两项参数都是与MVI显著相关的预测指标，具有理想的敏感度和特异性［32］，说明影像组学在HCC MVI预测方面有一定的潜在价值，对指导后续个性化诊疗和预测预后具有重要意义。

除了常规的二维图像，动态视频也走入了影像组学，它可以提供更多关于肿瘤的动态评估。超声造影可对血管时相和微循环灌注信息进行实时监控［26］，记录为连续视频。有学者搭建了一个基于门控递归单元模块和卷积神经网络模块的深度神经网络术前预测MVI，能够分别关注动态视频的时间信息和纹理信息，结合临床特征的联合模型在识别和分类方面表现出了高特异性、高准确性，较好地达到了预测患者不良预后的目的，同时也为超声造影视频的定量评估提供了可能［33］。此研究实现了影像组学从静态到动态的跨越，为其发展带来了新的思考。

有研究指出，MVI好发于肿瘤边缘区域，所以在划分ROI时应考虑瘤周组织的影响。有学者依据肿瘤边缘确定原始ROI，之后基于此自动向外扩展 1～5 mm生成5个ROI，分别建立6个影像组学模型，结果显示勾画ROI时包括一定的瘤周区域可以提高模型的预测效能［34］。Hu等［35］进行了基于Gd-EOB-DTPA增强MRI图像的肿瘤和瘤周双区（瘤周10 mm和瘤周20 mm）的HCC MVI危险分级的术前预测，发现动脉期和门静脉期图像上的影像组学特征发挥了重要作用，且肿瘤和瘤周20 mm联合ROI构建的影像-临床联合模型效能更佳。上述研究表明瘤周组织在MVI研究中是不容忽视的部分，这可能是因为肿瘤周围微环境蕴含了与MVI相关联的病理生理学和生物学信息，其组学特征可以为模型提供具有补充价值的信息。但仍未有研究提出较为准确、规范的瘤周划分范围，因此还需深入推进相关工作。

2.4" 免疫组化标志物

有研究表明，癌型肿瘤通常会伴随一些免疫组化标志物表型的异常［36］。多样的免疫组化标志物和分子变化可以反应瘤内异质性［37］，不仅能够辅助诊疗肿瘤的分类分级，而且在疾病的预后中也起着重要作用［38］。影像组学可以通过预测免疫组化标志物辅助临床更好地了解肿瘤的生物学行为，从而优化治疗方案和评估患者预后［39］。有研究利用术前钆塞酸增强MRI的动脉期、门静脉期和肝胆期图像融合特征构建影像组学模型，在预测HCC CK19状态中达到了最佳效果（AUC=0.92）［40］。有学者基于Gd-DTPA增强MRI图像建立的HCC TYMS状态影像组学模型较临床模型有更好的预测能力，对化疗药物的选择有重要意义［41］。也有研究发现CE-T1WI和DWI影像组学特征可以作为HCC免疫表型的无创预测指标，且在进一步融合临床特征后又与早期肿瘤复发具有显著相关性［42］。在肿瘤预后方面，Wu等［43］结合增强CT影像组学特征和AFP、Edmondson等级构建的模型可以准确预测HCC Ki-67高表达，从而评估恶性肿瘤的治疗效果和预后［44］。有研究基于CE-CT图像和临床危险因素构建影像组学列线图，可以有效预测晚期HCC患者的抗PD-1治疗效果（AUC=0.883）［45］。有研究构建了一个集成深度学习特征提取器处理HCC患者的术前MRI图像，而后将提取出的特征加入影像组学模型预测PD-L1的表达水平，发现多模态特征集的预测性能优于任何单一特征［46］。由上可得，影像组学特征可以作为一项潜在的辅助生物标志物，帮助准确预测HCC免疫组化标志物的表达状态。同时，临床特征与深度学习的纳入，也会起到相辅相成的效果，有助于进一步提高预测效能，为HCC患者的诊疗和预后带来积极作用。

3" 存在问题与发展方向

影像组学在肿瘤诊疗方面已显露出明显优势，但还存在一定的问题：收集的数据量较小，过拟合风险上升；较少的研究采用外部测试集，实验可重复性和稳定性弱；多采用回顾性分析，数据选择时存在偏倚；模型的可解释性不强等。

针对发展现状与现存问题，未来可向以下方向发展：建立全面的影像共享数据库，丰富规范的图像可为研究者提供便利；多聚焦于多中心、前瞻性研究，提高预测模型的准确性与可信度；结合新兴影像技术，发掘其特有的肿瘤学信息；研究多任务执行方案，开发可同时预测肿瘤诊断、疗效、预后的整体方法；研究设计质量控制标准，增加模型可解释性，探索在临床诊疗中的实用价值。

4" 小结

影像组学可以作为一种重要的非侵入辅助手段，有效地推动HCC的检出、分类、病理分级、MVI与免疫组化标志物预测等，为临床诊疗提供更加丰富且客观的信息。同时在不断的发展过程中，多样的临床参数、生物学分子信息，以及深度学习被引入影像组学，进一步展示出其在医学领域长远的发展潜力，也为实行患者的个性化精准医疗带来了可能性。综上可知，传统临床诊疗结合人工智能辅助诊断是医学领域未来发展的主流方向。

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（编辑：孙昌朋）