主观认知下降的结构和功能磁共振成像研究进展

摘要：主观认知下降被认为是阿尔茨海默病连续体的第一个临床表现，先于轻度认知障碍。其认知变化以微妙的认知下降和补偿性的认知努力为特征，且已经被证明是阿尔茨海默病的高危阶段。研究患有主观认知下降的人群对于理解早期阿尔茨海默病的病理机制和识别主观认知下降相关的生物标志物很重要，且早期诊断和干预可以有效改善患者的预后。随着正电子发射断层扫描和磁共振成像等先进神经成像技术的出现，越来越多的证据揭示了与主观认知下降症状相关的大脑结构和功能改变。本研究主要从结构磁共振成像、扩散张量成像、功能磁共振成像、机器学习角度分析主观认识下降的诊断、预测病情方面的研究现状进行了综述，以期为揭示其神经生理机制及早期诊断提供影像学依据。

关键词：主观认知下降；阿尔茨海默病；轻度认知障碍；磁共振成像；综述

Advances in structural and functional magnetic resonance imaging of subjective cognitive decline

LI Yijie1， HAN Yingmei1， ZHANG Heng1， LÜ Jing1， ZHANG Yi1， LIN Nan1， QIAO Yingbo1， WANG Feng2

1Graduate School of Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China; 2Department of CT and MRI， First Hospital Affiliated to Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China

Abstract：" Subjective cognitive decline is considered to be the first clinical manifestation of the Alzheimer's disease continuum， preceding mild cognitive impairment. Its cognitive changes are characterized by subtle cognitive decline and compensatory cognitive effort， and have been shown to be a high-risk stage of Alzheimer's disease. Studying people with subjective cognitive decline is important to understanding the pathological mechanisms of early Alzheimer's disease and identifying biomarkers associated with subjective cognitive decline， and early diagnosis and intervention can effectively improve patient outcomes. With the advent of advanced neuroimaging techniques such as positron emission tomography and MRI， a growing body of evidence is revealing alterations in brain structure and function associated with symptoms of subjective cognitive decline. This study mainly reviewed the current research status of diagnosis and prediction of subjective cognitive decline from the perspectives of structural magnetic resonance imaging， diffusion tensor imaging， functional magnetic resonance imaging and machine learning， in order to reveal its neurophysiological mechanism and provide imaging basis for early diagnosis.

Keywords： subjective cognitive decline; Alzheimer's disease; mild cognitive impairment; magnetic resonance imaging; review

收稿日期：2023-10-13

基金项目：国家自然科学基金面上项目（81973930）；黑龙江省自然科学基金资助项目（LH2023H065）；黑龙江中医药大学研究生创新科研项目立项（2023yjscx012）

Supported by National Natural Science Foundation of China（81973930）

作者简介：李一杰，在读硕士研究生，E-mail： 1057814027@qq.com

通信作者：王" 丰，博士，主任医师，硕士生导师，E-mail： wfzmy123@163.com

阿尔茨海默病（AD）是最常见的神经退行性疾病，也是痴呆症的主要原因。据报道，在老年非痴呆女性中，身体虚弱与主观认知下降（SCD）呈正相关［1］。如今，我们知道AD的自然史分为3个阶段：临床前阶段、前驱期及痴呆期［2］。SCD是AD连续体的第一种临床表现，发生在轻度认知障碍（MCI）之前，是在没有客观认知障碍证据的情况下自我经历的认知功能下降，同时也是痴呆干预的黄金窗口期［3］。除了预示着非规范化认知能力下降之外，SCD还会影响情绪和社会功能以及生活质量。尽管老年人的SCD可能功能正常，但感知到的恶化亦会表明早期痴呆，并预测未来的恶化［4］。事实上，SCD的病因是异质的，也可能与正常衰老和精神或非退行性神经疾病有关，如抑郁症、脑血管疾病或脑震荡［5］。随着神经成像技术的出现，在AD无症状阶段，已经在体内检测到大脑结构和功能的改变［6］，由于其高软组织分辨率，极大地提高了对AD等神经性疾病神经机制的理解［7］。

1" 磁共振结构成像（sMRI）

sMRI是一种非侵入性脑成像技术，可以检测SCD受试者的相关形态学改变。先前的研究发现，左右海马体和杏仁核的不对称可能被认为是SCD的生物标志物［8］。海马体是记忆功能的关键区域，在MCI和AD中表现出严重萎缩，并且在SCD患者中已经发现了类似AD海马萎缩模式。然而，海马体积的测量不足以作为SCD患者的独立诊断工作。研究发现海马体与杏仁体紧密相连，在AD病理过程中受到早期变性的影响。除了记忆的形成，杏仁核似乎在与SCD相关的抑郁和焦虑疾病中发挥着重要作用［9］。有研究从杏仁核的外部形状推断出与AD相关的体积减少主要发生在基底外侧复合体中，它是由大的杏仁核亚区组成，即外侧、基底和副基底核，这些区域与海马和额颞叶皮层区域相互连接［10］。有研究发现，与健康对照组相比，SCD在多个认知领域有损失，客观认知能力下降的风险更高［11］。左额前中回皮质厚度的增加可能会导致认知功能下降，并最终导致SCD的发展。值得注意的是，越来越多的研究［12］也通过采用结构协方差网络方法来测量大脑区域之间的灰质体积，它通过将整个大脑的灰质相关性映射到种子区域来研究灰质协方差。结构协方差方法本质上是对横断面形态计量成像数据的相关性分析，它测量了在大脑区域之间常见过程的灰质萎缩。与单个大脑区域体积相比，灰质的结构协方差可以提供更多的神经信息。例如，结构协方差可能反映大脑发育或结构可塑性的影响。例如，MCI患者海马亚区的结构协方差网络显示，与健康对照相比，结构相关性增加［13］。在另一项结构协方差模式的研究中，SCD患者的结构协方差降低，连接强度减弱［14］。有研究发现，与健康对照相比，SCD患者双侧腹外侧前额叶皮层和右侧脑岛的灰质体积降低。此外，两组在双侧腹外侧前额叶皮层和主要包括左前扣带皮层、双侧楔前叶、左侧梭形和左侧枕中皮质的区域之间表现出显著不同的结构协方差模式［15］。

2" 扩散张量成像（DTI）

DTI已经越来越多地应用于研究神经退行性疾病患者白质的微观结构变化，这可能与轴突丢失、损伤或脱髓鞘有关。目前，SCD和正常对照组的分类精度可以达到92.68%［16］。它可能有助于早期诊断，其参数平均扩散率、分数各向异性（FA）、各项异性模式、轴向扩散率和径向扩散率等表明微观结构水平上的神经元功能障碍，这些神经功能障碍被认为优先于AD发病机制中的宏观萎缩性变化［17］。在SCD患者中，在大脑中观察到FA显著降低，平均扩散率显著增加，主要发生在海马体、内嗅皮层和海马旁回、钩束、纵束和胼胝体［18］。然而，目前尚不清楚患有SCD的个体是否表现出体素与其邻居之间的扩散轮廓的改变，因此Chao等［19］引用局部扩散均匀性［20］这一概念研究显示，SCD受试者左额上回的局部扩散均匀性和右前扣带回皮层的轴向扩散率降低。相反，与健康对照组相比，SCD组的左舌回的局部扩散均匀值更高，这表明SCD患者在表现出客观认知缺陷之前，在白质束中表现出可检测的变化。有研究通过DTI-FA分析显示，健康对照和SCD之间的胼胝体、前辐射冠、上纵束、额枕上束和右侧海马的白质纤维FA显著减少，但SCD的左海马的FA测量值较低，但不显著［21］。此研究表明，客观测量大脑的白质完整性可以提供神经退行性相关变化的早期生物标志物，可能有助于早期预防性痴呆。遗传危险因素也可能会加重SCD患者的变性。例如，与非携带者相比，SCD人群中的ApoE4携带者在胼胝体压部和辐射前冠显示出较低的FA［22］。此外，基于图论的DTI网络方法已被用于探索大脑衰老的复杂结构连接性。有研究发现，与健康受试者相比，患有SCD的参与者的全局效率和局部效率较低，较低的区域效率主要分布在双侧前额区和左丘脑，且在SCD中发现了类似的枢纽分布和枢纽区域之间较少的连接强度［23］。总体而言，大脑结构连接体的拓扑测量是AD早期的敏感指标，这将其作为SCD的潜在成像标志物。

3" 血氧水平依赖的静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）

rs-fMRI通过测量血氧水平依赖性（BOLD）信号提供了一种反应内部功能连接（FC）的新方法，已经被用于区分SCD患者和正常对照组。

3.1" 传统的rs-fMRI研究进展

一项将sMRI和rs-fMRI相结合的研究表明，与sMRI提取的皮层厚度相比，静息状态FC提取的图形测量在预测MCI向AD的转换方面具有更好的能力［24］。有研究发现，与健康对照相比，SCD患者双侧额上回FC增加，楔前叶的FC减少，数据显示FC的改变涉及认知功能，此发现可以为临床前AD提供新的见解［25］。然而传统的FC计算并没有揭示SCD群体中的高个体变异［26］。于是有学者提出了一个基于FC的功能连接强度个体比例损失新框架，以识别SCD生物标志物，并进一步探讨生物标志物与淀粉样蛋白沉积以及神经心理表现的关系。结果表明，左颞中回的新框架被确定为与皮质淀粉样蛋白和认知表现相关的潜在生物标志物［27］。波动幅度百分比［28］作为最近的体素水平幅度度量，是BOLD波动相对于每个时间点的平均BOLD信号强度的百分比，并在整个时间序列中进行平均，波动幅度百分比方法已被用于探索疾病的神经机制。有研究招募了53例SCD患者和65例健康对照，结果显示，与健康对照相比，SCD患者的波动幅度百分比显著增加，包括右海马和右丘脑［15］。这些发现可能意味着SCD患者的大脑结构和功能异常，与记忆检索、监测过程、注意力和面部识别有关。

3.2" 三大认知网络

默认模式网络（DMN）、显著性网络（SN）及执行控制网络是三大核心神经认知网络，组成的三重网络模型一直是最近研究的焦点。大量研究表明，三重网络可以用于检测大规模连接的可靠性和稳定性，而大规模连接在神经精神疾病中会受到伤害［29］。海马体被认为是前驱AD神经退行性变的重要和可用的生物标志物，因为该区域与短期和长期的记忆密切相关［30］。Liang等［31］发现，SCD患者与右内侧前额叶皮层和左颞顶叶交界处海马尾部静息态FC降低，与双侧内侧前额叶皮层和左颞顶叶交界处的整个海马静息态FC降低，这些区域都是DMN重要区域，DMN在解剖学上分布在大脑的不同区域，可分为两个子网络，前部和后部子网络，该网络易受AD的影响［32］。研究发现，SCD患者的DMN中包括双侧楔前叶皮层、双侧丘脑和右海马区域在内的区域的功能连接显著增强；相反，与健康对照对比，SCD患者双侧额叶、尾状回、角回和舌回的功能连接降低。另外，SN在高级认知功能中起着至关重要的作用，其FC和因果连接的破坏被认为是临床前AD的显著特征［33］。然而，前SN和后SN的变化仍不清楚。有学者认为，就SN子网络中的FC改变模式而言，与健康对照相比，连接到整个大脑的前SN在左眶额上回、左脑岛小叶、右尾状小叶和左上鄂上回显著增加，而在左小脑上小叶和左颞中回发现FC减少［34］。有学者发现，与健康对照相比，SCD和MCI均表现出灰质体积减少，自发性脑活动减少，SN内FC增加，而MCI还表现出皮层厚度减少［35］。此外，SCD和MCI中FC的改变和认知功能显著相关。总的来说，分析在SN子网络中观察到的改变的功能连接和因果连接作为不可忽视的神经影像学生物标志物，这可能为临床前阶段干预措施提供新的见解。执行控制网络主要在外部指导的高阶认知活动中被激活，包括工作记忆、决策和注意力［36］。研究发现与健康人相比，SCD患者的左侧额中回的动态功能连接变异性降低，而与SCD患者相比，MCI患者右侧的额中回变异性降低。这可能表明FC变异性随着AD的进展而降低，代表信息处理能力的逐渐下降［37］。这些发现促进了我们对大脑系统响应认知需求的动态整合的理解，并可能作为评估病理条件下这些相关作用潜在破坏的基线。

4" 机器学习

多年来，基于MRI的计算机辅助诊断已被证明有助于早期预测认知能力下降，越来越多的研究采用机器学习对AD进行分类并取得了有希望的结果。有学者将神经成像功能和结构信息相结合，通过稀疏低秩机器学习方法构建功能性脑网络，并通过纤维束跟踪构建结构性网络［38］。这两个网络分别独立构建，然后使用多任务学习来识别功能和结构连接的集成特征。结合功能信息和结构信息来获得SCD和MCI最具信息量的特征，用于诊断。亦有学者提出一种将稀疏编码和随机森林相结合的机器学习框架，以识别信息成像生物标志物用于预测MCI、SCD和正常对照组患者的认知功能及其变化。首先，计算整个大脑的感兴趣区以及海马和杏仁核的亚区域的体积，作为结构MRI的特征。然后用稀疏编码识别相关特征。最后，使用基于邻近度的随机森林组合三组体积特征，并建立用于检测临床评分的回归模型。结果表明该方法可以识别SCD解剖学早期的微妙变化［39］。此外，鉴于SCD潜在AD病理风险增加的先验知识，有研究提出了一种域先验诱导的结构MRI适应方法，通过缩小SCD和AD组之间的分布差距来预测SCD的进展［40］。此适应方法由标记的源域和未标记的目标域构成，其中两个特征编码器用于端到端MRI特征提取和预测。采用了基于最大均方差的特征自适应模块进行跨域特征对齐，将成像和非成像生物测量融合起来以进一步预测疾病进展是未来的工作。

5" 未来趋势及展望

总之，在SCD非常早期的阶段，个体仍然具有足够完整的认知功能，可以利用自身功能进行补偿或恢复。因此，研究患有SCD的人群对于理解临床前AD的早期病理机制和鉴定SCD相关的生物标志物很重要，这对于用相对廉价和简单的方法早期检测AD至关重要。磁共振技术在SCD中枢神经系统机制研究方面取得了许多进展，并建立了许多潜在的成像生物标志物。尽管不同磁共振成像技术提供了许多关于SCD结构连接体异常的信息，但目前的研究仍有许多局限性，阻碍了对神经机制的进一步理解。值得注意的是，单一功能磁共振成像无法解释功能变化与结构之间的关系，多模式磁共振成像已成为研究AD频谱的趋势。未来，通过对更大样本的验证研究和纵向研究，多模式神经成像技术的结合可能有助于识别出现早期AD病例的SCD个体，这些个体可能有资格进行临床试验。

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（编辑：郎" 朗）