18F-PSMA-1007 PET/CT显像可无创精准诊断前列腺癌并确定分期

摘要：目的" 探讨基于18F-PSMA-1007 的PET/CT显像技术在前列腺癌（PCa）无创精准诊断中的应用价值。方法" 选择2020年11月～2022年4月梅州市人民医院收治的117例疑似PCa患者，在其穿刺活检前行18F-PSMA-1007 PET/CT检查，并通过勾画感兴趣区域的方法测量病灶和肝的标准摄取最大值，并以肝为背景计算肿瘤背景比（TBR），结合穿刺后的病理结果（PCa 64例，良性53例），比较良恶性疾病TBR组间差异，绘制ROC曲线评价其诊断效能，从而得到最佳截断值。结果" PCa患者的TBR水平高于良性，两组间差异有统计学意义（Plt;0.001）。以TBR诊断PCa绘制ROC曲线，测得ROC曲线下面积为0.881（Plt;0.001），截断值取0.955时，敏感度和特异性分别为78.1%和94.3%。TBR低于截断值的14例PCa患者中，7例已出现淋巴结和/或骨转移，可间接诊断为PCa。结论" 18F-PSMA-1007 PET/CT TBR对鉴别前列腺的良恶性具有较高的应用价值，以TBR=0.955作为截断值可获得很好的诊断效能，即使TBR低于截断值，转移灶的发现可作为PCa的补充诊断，进一步提高诊断准确率。行18F-PSMA-1007 PET/CT检查可无创诊断绝大多数的PCa并确定分期。

关键词：18F-PSMA-1007；PET/CT；前列腺癌；无创性诊断

18F‑PSMA‑1007 PET/CT examination can noninvasively diagnose and stage the vast majority of prostate cancer

ZHANG Ming1， 2， MA Xiaofen1， 3， LOU Yunlong2， CHEN Dandan2

1First Clinical Medical College， Guangdong Medical University， Zhanjiang 524023， China; 2Department of Nuclear Medicine， Meizhou People's Hospital （Meizhou Academy of Medical Sciences）， Meizhou 514031， China; 3Department of Nuclear Medicine， Guangdong Second Provincial General Hospital， Guangzhou 510317， China

Abstract： Objective To investigate the application value of PET/CT imaging technology based on 18F‑PSMA‑1007 in the non-invasive and accurate diagnosis of prostate cancer （PCa）. Methods A total of 117 patients with suspected PCa admitted to Meizhou People 's Hospital from November 2020 to April 2022 were examined by 18F‑PSMA‑1007 PET/CT before biopsy. The maximum standardized uptake value of the lesion and liver was measured by delineating the region of interest， and the tumor background ratio （TBR） was calculated with the liver as the background. Combined with the pathological results after biopsy （64 cases of PCa and 53 cases of benign）， the TBR differences between benign and malignant diseases were compared， and the ROC curve was drawn to evaluate their diagnostic efficacy， so as to obtain the best cutoff value. Results The TBR level of PCa patients was higher than that of benign patients， and there was significant difference between the two groups （Plt;0.001）. The ROC curve was plotted by TBR to diagnose PCa， and the area under the ROC curve was 0.881 （Plt;0.001）， and the sensitivity and specificity were 78.1% and 94.3%， respectively， when the cutoff value was taken as 0.955. Moreover， among the 14 PCa patients with TBR below the cutoff value， 7 had developed lymph nodes and/or bone metastases， which could be indirectly diagnosed as PCa. Conclusion 18F‑PSMA‑1007 PET/CT TBR has a high application value in distinguishing benign and malignant prostate lesions. Using TBR=0.955 as the cut‑off value can achieve good diagnostic efficiency. Even if the TBR is lower than the cutoff value， the detection of metastases can be used as a supplementary diagnosis of PCa and further improve the diagnostic accuracy. 18F-PSMA‑1007 PET/CT examination can noninvasively diagnose and stage the vast majority of PCa.

Keywords： 18F-PSMA-1007; PET/CT; prostate cancer; noninvasive diagnosis

收稿日期：2023-09-01

基金项目：国家自然科学基金（82001792）

Supported by the National Natural Science Foundation of China （82001792）

作者简介：章" 明，主治医师，E-mail： 173467149@qq.com

通信作者：马晓芬，博士，主任医师，E-mail： xiaofenma12@163.com

前列腺癌（PCa）是目前发生于中老年男性中最常见的恶性肿瘤，我国的PCa发病率正逐年上升并趋向年轻化［1-2］。筛查PCa的首选标记物是前列腺特异抗原（PSA）［3］，其操作简单，诊断敏感度高，但特异性低，前列腺炎、前列腺增生或近期行直肠指诊患者也可出现PSA的显著升高。传统影像学检查如超声、CT、MRI、骨扫描等都有各自的局限性，均无法独立对PCa患者的临床分期进行准确诊断［4］。目前临床公认诊断PCa的金标准是经直肠或经会阴前列腺穿刺活检术，属于有创检查，该手术给患者带来心理压力的同时，还可导致一系列术后并发症包括尿潴留、勃起障碍、出血、疼痛、发热甚至致死性感染等［5-8］。此外，各医院穿刺方式不尽相同，现有前列腺穿刺活检的阳性率仅为40%，存在假阴性及过度检查等局限性，并且穿刺会使很多非前列腺癌患者经受非必须的穿刺痛苦［9-10］。近年来，通过正电子发射断层扫描/计算机断层扫描成像（PET/CT），应用前列腺特异膜抗原（PSMA）作为靶点标记的显像剂进行检查，在诊断PCa中的应用发展迅速，其敏感度、特异性及转移灶检出率均高于传统影像学检查［11-13］。既往常见的几种PSMA PET显像剂，如68Ga‑PSMA‑11、68Ga‑PSMA-617、18F-DCFBC、18F-DCFPyL等，排泄路径均主要经由肾脏，因此存在共同的缺陷，即显像剂会在输尿管及膀胱内高度浓聚，干扰了相关区域阳性病灶的检出；而18F-PSMA‑1007是国际最新推出的唯一主要通过肝胆管道排泄的显像剂［14］，相对于之前常规的经泌尿系统排泄的PSMA配体显像剂，其在输尿管、膀胱及前列腺等区域病灶以及所在盆腔淋巴结的检出更有优势［15］。此外，18F-PSMA‑1007的辐射剂量也相对较少［16］。既往18F-PSMA‑1007 PET/CT检查诊断PCa的研究不多且样本量少，各研究间最大标准摄取值（SUVmax）诊断阈值相差较大。不同于以往经由肾脏快速排泄的显像剂，PSMA‑1007在肝内的摄取会相对稳定，本研究假定注射药物后前列腺病灶与肝脏的SUVmax处于动态平衡状态，故以肝胆为背景计算肿瘤背景比（TBR），以期获得更稳定的诊断指标，目前国内外均未见相关报道。本研究总结分析2020年11月～2022年4月梅州市人民医院诊疗的117例初诊疑似PCa且未进行相关治疗的患者，均行18F-PSMA-1007 PET/CT检查，以探索其在精准诊断PCa中的价值。

1" 资料与方法

1.1" 一般资料

回顾性分析2020年11月～2022年4月在梅州市人民医院初诊怀疑PCa，且拟进一步行穿刺活检的117例患者，年龄48～89（70.15±8.09）岁，病理证实64例为PCa（图1），53例为良性（图2）。纳入标准：初次就医且具有疑似PCa的征象，包括但不限于：肛门指检发现肿块、PSA异常增高、前列腺局部症状、其它影像检查怀疑前列腺癌等；PET/CT检查前尚未行前列腺穿刺及相关治疗；后续行穿刺活检或手术，有明确的病理结果。排除标准：不符合上述入组标准者；有其他严重基础疾病，无法完善本研究相关相关研究内容的患者。本研究已通过梅州市人民医院伦理委员会审核批准（梅市伦审2020-C-75），检查前详尽告知相关注意事项，患者及亲属均已签署知情同意书。

1.2" 检查方法

所用成像设备为Siemens公司Biograph mCT PET/CT扫描仪，显像剂18F-PSMA-1007由广州原子高科同位素药业有限公司提供，放化纯度gt;99%，内毒素及细菌学检测均为阴性，符合放射性药品使用要求。

检查前患者无须禁食，可服用日常所需药物。检查前2 h内须饮水500 mL，以保证水化良好。通过肘静脉注射 18F-PSMA‑1007，注射剂量为3.7 MBq/kg（0.1 mCi/kg），注射后休息120 min开始采集图像，依次进行CT扫描和PET扫描，范围自颅顶至股骨中上段，必要时可加做局部扫描。扫描结束后利用CT对PET图像进行衰减校正，使用迭代法进行图像重建。

1.3" 图像分析

PET/CT检查结果分别由梅州市人民医院PET/CT中心3位经验丰富的医师进行双盲诊断。18F-PSMA-1007 PET/CT图像中，除唾液腺、肝、胆、胰、双肾及部分小肠等可见生理性摄取的部位外，前列腺部位出现明显的放射性异常浓聚判定为阳性，全身任何部位出现淋巴结及骨骼的局灶性放射性异常浓聚判定为PCa转移灶。通过三维勾画感兴趣区域，用半定量方法计算分析并记录病灶的SUVmax，前列腺放射性呈阴性则计算机自动勾画前列腺容积内SUVmax。选取正常肝右下叶横断位3 cm直径的圆形测量肝脏SUVmax，以此为背景计算TBR［17-18］。

1.4" 统计学分析

采用SPSS19.0软件进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示；计数资料以n（%）表示。组间差异的比较采用t检验或Mann-Whitney U检验；四格表资料应用Fisher确切概率法检验。根据前列腺病灶的TBR建立前列腺癌的二元Logistic回归预测模型，采用ROC曲线分析其诊断效能并获得cut-off值。以Plt;0.05为差异有统计学意义。

2" 结果

2.1" 患者一般资料和TBR比较

117例患者中，PCa组和良性组患者年龄、tPSA、fPSA和TBR比较，差异均有统计学意义（表1）。PCa组的TBR高于良性组（Z=-7.072，Plt;0.001）。

2.2" TBR对PCa的诊断效能

Logistic回归预测模型显示，前列腺病灶TBR可作为预测PCa的指标（OR=22.021，Plt;0.001）。绘制ROC曲线，比较PCa和良性的TBR，测得ROC曲线下面积为0.881（95% CI： 0.816～0.946，Plt;0.001）；通过计算约登指数得出，当约登指数最大时，TBR取0.955为最佳诊断临界点，敏感度和特异性分别为78.1%和94.3%（图3）。

2.3" 18F-PSMA-1007 PET/CT对PCa转移灶的诊断

64例PCa患者同期行18F-PSMA-1007 PET/CT及MRI检查（表2～3）。 PET/CT检查对淋巴结转移（Plt;0.001）及骨转移（Plt;0.001）的检出率均高于MRI。转移灶的高检出率可间接提高PCa的诊断准确率。本研究中TBR低于截断值（0.955）的14例PCa患者中，7例已出现淋巴结和/或骨转移，可间接诊断为PCa（图4）。

3" 讨论

目前我国PCa的诊治流程主要先通过临床症状、直肠指诊及PSA初步筛查后，进一步行前列腺超声及MRI检查，高度怀疑PCa患者再进行前列腺穿刺活检；此外还需行全身骨显像及胸、腹部CT查有无转移，明确分期后再确定治疗方案［19］，流程繁琐，且“金标准”前列腺穿刺活检是绕不开的步骤［20］。穿刺活检所带来的严重并发症、抑郁、焦虑［21］，以及穿刺病理结果出现假阴性、漏诊高危PCa及过度诊断等一系列局限性［5-8］，导致非常多的患者不愿接受。临床上亟需提高PCa无创诊断率，减少及避免非必要的前列腺穿刺活检。

随着分子影像学技术的快速发展，基于PSMA靶向标记显像剂的PET/CT显像技术将精准诊疗PCa带入了全新的阶段。PSMA是一种跨前列腺上皮细胞膜的固有膜蛋白，在前列腺上皮中广泛表达，但在前列腺肿瘤细胞表面的表达量是其生理性表达部位的100～1000倍，甚至在对雄激素缺乏产生耐药性的前列腺肿瘤中也是如此［22］。基于此，采用PSMA标记的PET显像剂可广泛应用于PCa的诊断、分期、治疗及疗效评估。现有研究表明，新一代18F-PSMA-1007显像剂与早期开发的示踪剂如68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-617、18F-DCFBC、18F-DCFPyL等相比，具有独特的生物学分布，即主要通过肝胆途径排泄，而不是以往的泌尿系统途径，所以18F-PSMA-1007在前列腺病变及其周围淋巴结转移的探测方面具有无可替代的优势，由于前列腺正常部位和周围组织对显像剂的摄取相对会少很多，所以癌症和正常组织的对照将更加明显，甚至对小至1 mm的淋巴结监测敏感度可达95%［23］；此外，18F-PSMA-1007的辐射剂量也相对较少［16］。但该显像剂目前的研究及样本量较少。

有研究初步表明18F-PSMA-1007检出PCa的准确率明显高于18F-FDG，该研究得出ROC建议SUVmax取7.71作为区分转移瘤与良性病变的最佳临界值［12］。王卓楠等［24］的初步研究结果显示，18F-PSMA-1007 PET/CT半定量参数SUVmax对鉴别前列腺病变良恶性的最佳截断值SUVmax为8.85，此时诊断敏感度和特异性依次为69.77%和91.43%。也有研究得出18F-PSMA-1007 PET/CT检查鉴别前列腺良恶性疾病最佳SUVmax阈值为12.5（敏感度及特异性分别为73.7%和95.7%，AUC为0.849）［25］。这些研究中注射的显像剂均为18F-PSMA-1007，所得到的SUVmax截断值差异很大，可能与药物的制备方式不同、给药剂量的标准不同及注射后显像的条件不同有关。PSMA-1007独特之处在于其主要通过肝胆通道排泄，基于此，本研究提出既往研究都未曾有过的思路，假定注射药物后病灶与肝脏SUVmax处于动态平衡状态，故以肝胆为背景计算肿瘤背景比，以期获得更稳定的诊断指标。目前，国内外均未见相关报道。本研究通过比较病理穿刺确诊的64例PCa和53例良性病变的TBR发现，PCa组的TBR高于良性组，并通过绘制ROC曲线计算出TBR截断值取0.955时最佳，此时诊断前列腺病变良恶性的敏感度和特异性分别为78.1%和94.3%。截断值0.955接近于1，可近似认为，当病灶SUVmax趋近于或大于肝脏时，病灶极可能为恶性。本研究中，TBR大于截断值的50例PCa患者无一漏诊，TBR小于截断值的14例PCa患者中，7例经过18F-PSMA-1007 PET/CT检查后发现了淋巴结转移和/或骨骼转移，由此间接诊断为PCa而不漏诊。此外，结合前列腺CT形态是否规则及PET摄取灶是否呈结节状，亦可提高18F-PSMA-1007 PET/CT检查对PCa的检出率。

PSMA-1007也存在一些已知缺陷，例如骶神经节、腹腔神经节或星状神经节，以及骨折的摄取可造成假阳性，这就需要报告医生丰富的临床经验才能做出准确的判断［26］。此外，由于PSMA-1007主要通过肝脏排泄，肝本底的高放射性会阻碍肝脏转移病灶的检出。既往一项纳入1038例患者的日本单中心调查结果显示［27］，PCa初诊发现脏器转移的患者中，肝转移只占5.3%，且通常已是晚期，伴有淋巴结及骨转移，所以对初诊PCa的确诊影响较小。最后，虽然几乎所有前列腺腺癌都会过度表达PSMA，但也有一小部分缺乏强烈的PSMA示踪剂摄取，包括神经内分泌组织学的变化导致的PSMA表达缺失［28］。

本研究的局限性在于：本研究属于回顾性研究，可能存在选择性偏倚，比如良恶性组的年龄与TBR具有差异；样本量不够大，后续将持续开展此项研究，进一步扩大样本量；对转移灶的诊断并无病理验证，特别是骨骼的转移，但这也是所有检测骨转移瘤研究的普遍缺陷，这就需要医师通过专业的知识及丰富的经验来避免误诊，并在后续随访中验证其正确性。

综上所述，18F-PSMA-1007 PET/CT检查为一站式显像模式，对PCa原发灶的鉴别、转移灶的寻找及临床分期均有很高的价值，在实现无创精准诊断PCa的道路上，未来可期。

参考文献：

［1］" "Sung H， Ferlay J， Siegel RL， et al. Global cancer statistics 2020： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries［J］. CA A Cancer J Clinicians， 2021， 71（3）： 209-49.

［2］" "Chen WQ， Zheng RS， Baade PD， et al. Cancer statistics in China， 2015［J］. CA A Cancer J Clinicians， 2016， 66（2）： 115-32.

［3］" " 中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会前列腺癌学组. 前列腺癌筛查中国专家共识（2021年版）［J］. 中国癌症杂志， 2021， 31（5）： 435-40.

［4］" "孙" 健， 赵学媛， 于" 阳. 前列腺癌早期影像学诊断进展［J］. 癌症进展， 2020， 18（6）： 560-2， 587.

［5］" "Loeb S， Carter HB， Berndt SI， et al. Complications after prostate biopsy： data from SEER-medicare［J］. J Urol， 2011， 186（5）： 1830-4.

［6］" "Loeb S， van den Heuvel S， Zhu XY， et al. Infectious complications and hospital admissions after prostate biopsy in a European randomized trial［J］. Eur Urol， 2012， 61（6）： 1110-4.

［7］" "Nam RK， Saskin R， Lee YN， et al. Increasing hospital admission rates for urological complications after transrectal ultrasound guided prostate biopsy［J］. J Urol， 2010， 183（3）： 963-9.

［8］" " 李红星， 高宛生， 杨彦峰， 等. 经直肠超声引导下前列腺穿刺活检术后全身炎症反应综合征的危险因素［J］. 现代泌尿外科杂志， 2016， 21（5）： 353-6.

［9］" "Thompson JE， Moses D， Shnier R， et al. Multiparametric magnetic resonance imaging guided diagnostic biopsy detects significant prostate cancer and could reduce unnecessary biopsies and over detection： a prospective study［J］. J Urol， 2014， 192（1）： 67-74.

［10］" 陈" 锐， 谢立平， 周利群， 等. 中国前列腺癌联盟成员医院前列腺穿刺活检现状的调查报告［J］. 中华泌尿外科杂志， 2015， 36（5）： 342-5.

［11］" Combes AD， Palma CA， Calopedos R， et al. PSMA PET-CT in the diagnosis and staging of prostate cancer［J］. Diagnostics， 2022， 12（11）： 2594.

［12］" Sprute K， Kramer V， Koerber SA， et al. Diagnostic accuracy of 18F-PSMA‑1007 PET/CT imaging for lymph node staging of prostate carcinoma in primary and biochemical recurrence［J］. J Nucl Med， 2021， 62（2）： 208-13.

［13］" Sanli Y， Sanli O， Has Simsek D， et al. 68Ga-PSMA PET/CT and PET/MRI in high-risk prostate cancer patients［J］. Nucl Med Commun， 2018， 39（10）： 871-80.

［14］" 周文瑶， 张 俊. 前列腺癌PSMA PET显像剂研究进展［J］. 中华核医学与分子影像杂志， 2020， 40（12）： 755-60.

［15］" Awenat S， Piccardo A， Carvoeiras P， et al. Diagnostic role of 18F-PSMA‑1007 PET/CT in prostate cancer staging： a systematic review［J］. Diagnostics， 2021， 11（3）： 552.

［16］" Kesch C， Vinsensia M， Radtke JP， et al. Intraindividual comparison of 18F‑PSMA‑1007 PET/CT， multiparametric MRI， and radical prostatectomy specimens in patients with primary prostate cancer： a retrospective， proof-of-concept study［J］. J Nucl Med， 2017， 58（11）： 1805-10.

［17］" Mittlmeier LM， Brendel M， Beyer L， et al. Feasibility of different tumor delineation approaches for 18F‑PSMA‑1007 PET/CT imaging in patients with metastatic prostate cancer［J］. Frontiers in Oncology， 2021， 11 ： 663631.

［18］" Zhou X， Li YC， Jiang X， et al. Intra-individual comparison of 18F-PSMA‑1007 and 18F‑FDG PET/CT in the evaluation of patients with prostate cancer［J］. Front Oncol， 2021， 10： 585213.

［19］" 马" 婧， 宋争放， 王" 霄. 前列腺癌美国、欧洲、日本指南与中国诊疗指南对比研究［J］. 四川医学， 2022， 43（5）： 511-4.

［20］" Kesch C， Schütz V， Dieffenbacher S， et al. Multiparametric MRI fusion‑guided biopsy for the diagnosis of prostate cancer［J］. Curr Opin Urol， 2018， 28（2）： 172-7.

［21］" 张志强， 杨琳琳， 谢栋栋， 等. 前列腺穿刺活检患者疾病不确定感和焦虑抑郁症状的前瞻性研究［J］. 中国男科学杂志， 2019， 33（2）： 41-6.

［22］" Gutiérrez‑Cardo AL， Pérez Duarte A， García‑Argüello SF， et al. Assessment of 68Ga‑PSMA‑11 PET positivity predictive factors inprostate cancer［J］. Rev Española De Med Nucl E Imagen Mol Engl Ed， 2019， 38（1）： 22-8.

［23］ Giesel FL， Cardinale J， Schäfer M， et al. 18F-Labelled PSMA‑1007 shows similarity in structure， biodistribution and tumour uptake to the theragnostic compound PSMA-617［J］. Eur J Nucl Med Mol Imaging， 2016， 43（10）： 1929-30.

［24］" 王卓楠， 吴开杰， 郑安琪， 等. 18F-PSMA PET/CT在前列腺癌诊断与预后预测中的价值初探［J］. 现代泌尿外科杂志， 2021， 26（4）： 305-8.

［25］" 楼云龙， 陈丹丹， 陈南辉. 18F-PSMA-1007 PET/CT在PCa术前诊断中的价值［J］. 现代泌尿生殖肿瘤杂志， 2022， 14（5）： 313-5.

［26］" Schwarzenboeck SM， Rauscher I， Bluemel C， et al. PSMA ligands for PET imaging of prostate cancer［J］. J Nucl Med， 2017， 58（10）： 1545-52.

［27］ Hiroaki I， Kouji I， Yoshifumi K， et al. Incidences of visceral metastases from prostate cancer increase after progression of castration-resistant status［J］. J Clin Oncol， 2018， 36（6_suppl）. 291.

［28］ Bronsert P， Reichel K， Ruf J. Loss of PSMA expression in non-neuroendocrine dedifferentiated acinar prostate cancer［J］. Clin Nucl Med， 2018， 43（7）： 526-8.

（编辑：林" 萍）