TGF-β信号通路在骨髓增生异常综合征中作用机制的研究进展

刘青青 李宜蔷 石玉士 陆海颂 程纬民

基金项目：广西中医药管理局资助项目（GZZC2019058）

作者单位：1广西中医药大学研究生学院（邮编530001）；2广西中医药大学第一附属医院血液内科

作者简介：刘青青（1996），女，硕士在读，主要从事血液系统疾病相关机制方面研究。E-mail：571230817@qq.com

△通信作者 E-mail：cheng5min@126.com

摘要：骨髓增生异常综合征（MDS）是一种细胞遗传学与分子遗传学高度异质性的恶性克隆性疾病，且进展为急性髓系白血病（AML）的风险极高。转化生长因子-β（TGF-β）与MDS的发病密切相关，是免疫稳态及免疫耐受的关键执行者，可抑制免疫系统许多组成部分的扩张和功能。TGF-β信号通路能调控微环境中的造血细胞及免疫细胞，抑制其发挥正常生物学功能，从而加快MDS的疾病进展。就近年来TGF-β信号通路对MDS红细胞、T淋巴细胞、自然杀伤细细胞、巨噬细胞的调控作用进行综述，以期为MDS的发病机制及治疗提供新的视角。

关键词：骨髓增生异常综合征；转化生长因子β；信号传导；免疫细胞；作用机制

中图分类号：R552文献标志码：ADOI：10.11958/20231620

Research progress on the mechanism of the TGF-β signaling pathway in

myelodysplastic syndrome

LIU Qingqing1， LI Yiqiang1， SHI Yushi1， LU Haisong2， CHENG Weimin2△

1 Graduate School of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanning 530001， China; 2 Department of

Hematology， First Affiliated Hospital of Guangxi University of Traditional Chinese Medicine

△Corresponding Author E-mail： cheng5min@126.com

Abstract： Myelodysplastic syndrome （MDS） is a malignant clonal disease with high heterogeneity in cytogenetics and molecular genetics， and the risk of progression to acute myeloid leukemia （AML） is extremely high. Transforming growth factor-β （TGF-β） is closely related to the pathogenesis of MDS. It is a key executor of immune homeostasis and immune tolerance， and can inhibit the expansion and function of many components of  immune system. TGF-β signaling pathway can regulate hematopoietic cells and immune cells in microenvironment， inhibit their normal biological functions， and thus accelerate the progression of MDS. This study reviews regulatory effects of TGF-β signaling pathway on MDS blood cells， T lymphocytes， natural killer cells and macrophages in recent years， and provides a new perspective for the pathogenesis and treatment of MDS.

Key words： myelodysplastic syndromes; transforming growth factor beta; signal transduction; immune cells; mechanism of action

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是以骨髓形态异常、全血细胞减少、免疫功能紊乱等为主要表现的异质性克隆性造血系统疾病［1］。目前针对MDS的治疗研究取得了一定的成果，但仍缺乏治愈MDS的有效方法。MDS涉及多种信号通路的调控，如转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）［2］、核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）［3］、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）［4］等信号通路。TGF-β信号通路已被证实是红细胞生成的潜在调节通路，其通过上调细胞周期蛋白激酶抑制剂的活性，抑制造血干细胞的增殖分化，引起造血功能障碍［2］。罗特西普是一种新型TGF-β拮抗剂，已被美国食品药品监督管理局批准用于治疗MDS，其通过抑制TGF-β信号通路促进晚期红细胞生成，改善无效造血，提高血红蛋白水平，从而有效改善贫血症状并减少输血需求［5］。然而TGF-β信号通路在红细胞生成晚期调节红细胞成熟中的作用尚不明确，且有关其在MDS中作用机制的研究尚少见。本文以TGF-β信号通路对MDS红细胞、T淋巴细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、巨噬细胞调控作用的研究进展进行综述。

1 TGF-β信号通路的功能及构成

TGF-β信号通路在癌症、心血管疾病、免疫性疾病等疾病中被广泛研究，具有抑制造血、调控免疫细胞活性、调节肿瘤微环境等作用［6］。TGF-β是一种多功能细胞因子，是生长因子中的一个大型超家族，在维持造血干细胞的增殖和分化方面发挥重要作用。根据TGF-β结构和信号转导分子的差异，其大致可分为TGF-β和骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）2个亚家族。TGF-β亚家族包括TGF-β1/2/3、激活素、节点，BMP亚家族包括BMP、生长和分化因子（growth and differentiation factor，GDF）及抗缪勒管激素（anti-müllerianhormone，AMH），目前有关TGF-β亚家族的研究最为广泛［7］。TGF-β在干细胞分化及T细胞调节和分化中亦发挥至关重要的作用。

2 TGF-β信号通路对MDS红细胞的调控作用

MDS早期主要特征是造血干细胞的无效造血，而TGF-β在调节造血干细胞的增殖及分化过程中发挥着重要作用［8］。造血是原始造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）的一个高度复杂分化过程，HSCs主要存在于成年人的骨髓中，既可以长期自我更新以维持干细胞库，又可以长期分化为造血系统的所有成熟谱系，是所有造血细胞和免疫细胞的来源［9］。TGF-β是一种骨髓抑制性细胞因子，具有抑制骨髓造血的功能。体外研究表明，TGF-β1通过抑制人类造血干细胞和原始祖细胞的增殖分化，从而抑制造血干细胞的功能，导致造血功能障碍［10］。TGF-β信号介导的造血干细胞作用可能与细胞周期基因转录失控有关，如通过下调c-Myc基因或细胞周期蛋白依赖性激酶基因的表达水平，对HSCs增殖产生抑制作用，从而有效抑制造血功能。由于TGF-β1可以通过抑制正常HSCs生长促进恶性细胞的增殖，故阻断TGF-β信号可有效减缓这一过程［11］。TGF-β可调控果蝇母体抗截瘫蛋白（drosophila mothers against decapentaplegic protein，SMAD）信号通路，其通过调控造血细胞的增殖、凋亡、分化和迁移来参与调节造血［12］。研究表明，TGF-β信号通路可抑制红细胞增殖，使用TGF-β抑制剂可有效增强红细胞生成能力，且不会损害红细胞的成熟度［13］。Luspatercept（ACE-536）是一种结构类似于TGF-β家族受体的可溶性融合蛋白，其通过与TGF-β超家族分子竞争性结合TGF-β配体，抑制TGF-β超家族分子的表达及SMAD的激活，从而减少无效红细胞生成［14］。可见，TGF-β超家族信号传导在MDS造血方面具有重要调节作用，过度激活的TGF-β信号会抑制患者的正常造血及肿瘤免疫功能，促进MDS患者病情发展。

3 TGF-β信号通路对MDS免疫细胞的调控作用

TGF-β信号通路对免疫细胞应答具有调控作用。免疫细胞功能障碍、异常细胞因子产生和基质细胞破坏是免疫微环境功能障碍的3个核心方面，也是MDS发生和发展的核心。有研究显示，免疫系统的异常是MDS发病机制的重要因素，而突变的造血细胞从免疫监视中逃逸可能是高风险MDS进展为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）的重要原因之一［15］。另有研究表明，免疫系统失调对MDS的疾病进展有重要作用，免疫抑制性肿瘤微环境可诱导MDS病灶的免疫耐受，这可能导致突变负荷的进一步积累，并促进MDS进展［16］。研究TGF-β在免疫系统的调控机制，将有助于开发有效的TGF-β拮抗剂和生物标志物，以促进MDS治疗的研究。

3.1 TGF-β信号通路对T淋巴细胞的调控作用 T淋巴细胞通过调控机体免疫在MDS发生发展中发挥重要作用。有研究显示，在MDS中CD8+ T细胞具有直接的细胞毒性作用，其可通过表达CD39引起T细胞衰竭，促进继发性AML中抑制性免疫微环境的形成［17］。调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）是自身免疫耐受的关键调节细胞，通过抑制反应性T细胞功能来维持自身的免疫耐受性。在MDS早期，因C-X-C趋化因子受体4（C-X-C chemokine receptor type 4，CXCR4）表达下调，骨髓中通过C-X-C趋化因子配体12（C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）/CXCR4轴归巢的Tregs严重下降，引起免疫调节功能受损，从而导致MDS进展。在MDS晚期，因肿瘤相关抗原的驱动，肿瘤特异性Tregs大量生成，可有效抑制肿瘤相关抗原的免疫反应，从而导致MDS进展［18］。有研究发现，MDS患者程序性死亡受体配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）表达上调，PD-L1表达与高风险国际预后评分系统（International Prognostic Scoring System，IPSS）类别有关［19］。抑制程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PD-1）/PD-L1通路是一种免疫检查点阻断疗法，已被证明可在MDS免疫逃逸和细胞毒性T细胞衰竭中发挥作用［20］。阻断免疫检查点可能是一种治疗晚期MDS的可行性策略，但相关药物的高耐药率严重限制了其临床应用，如PD-1抑制剂。TGF-β信号的异常激活可能会增加免疫检查点阻断药物的抗药性，而抑制TGF-β信号则能有效降低免疫检查点阻断药物耐药的发生［21］。有研究发现，TGF-β可通过调节肿瘤成纤维细胞增加肿瘤微环境中的胶原纤维含量，抑制T细胞对肿瘤细胞的免疫浸润，从而引起免疫逃逸［22］。PD-1抑制剂对TGF-β信号异常激活患者的治疗效果甚微，但抑制TGF-β信号后，T细胞能有效浸润至肿瘤发生部位，使PD-1抑制剂发挥显著的抗肿瘤作用［23］。另有研究显示，抗TGF-β抗体可以选择性阻断Tregs产生TGF-β1，增加肿瘤细胞对PD-1抑制剂的敏感性［24］。帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1之间的相互作用，其联合阿扎胞苷治疗MDS的Ⅱ期临床试验显示，两药合用对高危MDS患者具有一定的抗肿瘤作用，且帕博利珠单抗毒性在可控范围内［25］。因此，通过干预TGF-β表达调控T细胞介导的免疫反应能抑制肿瘤细胞的免疫逃逸。

3.2 TGF-β信号通路对NK细胞的调控作用 NK细胞是先天免疫系统的细胞毒性淋巴细胞，能够非特异性地识别靶细胞，包括部分肿瘤细胞和病毒感染的细胞等。MDS患者NK细胞功能严重失调，通过NK细胞免疫疗法或激活内源性NK细胞可有效改善其功能失调［26］。据报道，整合素可以通过激活TGF-β引起NK细胞与胶质母细胞瘤干细胞直接接触，导致NK细胞裂解功能和溶细胞功能受损，从而引起肿瘤干细胞的免疫逃避，而采用整合素抑制剂、TGF-β抑制剂或对异体NK细胞上的TGF-βⅡ型受体进行CRISPR基因编辑，可有效阻断胶质母细胞瘤干细胞移植小鼠的肿瘤生长［27］。另有研究表明，TGF-β可通过下调白血病细胞表面CD48表达及NK细胞表面细胞间黏附分子-1的结合活性来抑制NK细胞免疫活性，达到免疫逃逸的目的，从而促进白血病的进展［28］。TGF-β是干扰素γ的负调节因子，可以通过降低NK细胞活化受体NKG2D和NKp30的表达水平，从而降低NK细胞的细胞毒力，抑制其抗肿瘤功能。研究显示，缺乏TGF-βⅡ型受体的NK细胞表现出更强的肿瘤转移和生长抑制特性，同时TGF-β对NK细胞的募集及细胞迁移亦具有调控作用［29］，且TGF-β的调节作用可被MAPK途径增强［30］。在肿瘤微环境中，TGF-β可以诱导NK细胞转化为先天性淋巴细胞-1（innate lymphoid cell-1，ILC-1）；与NK细胞相比，ILC-1无法有效地抑制肿瘤生长和调控肿瘤转移，这有利于肿瘤细胞逃避免疫监视［29］。因此，探讨TGF-β诱导NK细胞转化为ILC的生物学机制，以及如何通过调控TGF-β信号传导发挥NK细胞的抗肿瘤作用可能是研发MDS治疗方法的重要方向之一。Lee等［31］研究发现，使用galunisertib（TGF-βⅠ型受体激酶抑制剂）处理肺癌细胞后，可以逆转TGF-β介导的免疫抑制状态，并可通过上调NKG2DLs表达以恢复NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应。另有研究显示，TGF-βⅡ型受体经基因修饰后功能异常，NK细胞对神经母细胞瘤表现出更高的细胞毒力［32］。目前以上治疗手段对MDS的治疗效果尚罕见，有待进一步研究验证。

3.3 TGF-β信号通路对巨噬细胞的调控作用 肿瘤相关巨噬细胞是肿瘤组织中浸润的巨噬细胞，其作为肿瘤微环境的重要组成部分，在血管生成、细胞外基质重塑、癌细胞增殖、癌细胞转移和免疫抑制的协调中发挥作用［33］。CD47是一种细胞表面配体，在人体大多数细胞中均处于低表达水平，在各种免疫反应中发挥着不可或缺的作用，其通过与巨噬细胞上的信号调节蛋白α（signal regulatory protein α，SIRPα）结合抑制巨噬细胞的吞噬作用，从而使癌细胞逃避先天免疫系统的监测［34］。研究发现，在中高风险MDS患者骨髓样本中CD47表达上调，但在低风险MDS患者骨髓样本中CD47表达无明显变化，提示CD47可能是低风险MDS进展为中高风险MDS的一个关键因子［35］。因此，阻断CD47/SIRPα途径有望成为MDS免疫治疗的方法之一。研究显示，抑制集落刺激因子1（colony-stimulating factor 1，CSF1）/CSF1R传导途径可以引起巨噬细胞耗竭，抑制M2巨噬细胞的分化、增殖和存活，促进巨噬细胞向M1极化，增强巨噬细胞的抗原提呈能力，增强T细胞抗肿瘤功能［36］。尽管巨噬细胞的靶向疗法获得了一定的疗效，但由于单药治疗具有较高的不良反应发生率，因此尚需进一步探索巨噬细胞的靶向疗法与其他药物或方法联合治疗方案，从而改善单药治疗的缺点。研究显示，TGF-β具有刺激巨噬细胞向M2巨噬细胞极化的作用，不利于巨噬细胞的存活和增殖［37］。因此，抑制TGF-β的表达也许是降低巨噬细胞单药治疗不良反应发生率的研究方向。

4 小结

TGF-β可通过影响免疫微环境中NK细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞的功能调控MDS相关基因及细胞因子的表达，调节骨髓造血功能、免疫细胞活性及功能，参与MDS的发生发展，并影响MDS的转归及预后。近年来TGF-β信号通路被广泛研究，目前通过调控该通路治疗肿瘤已获得一定的疗效，但其在MDS发生发展过程中的具体作用机制尚不明确。探讨TGF-β信号通路在MDS中的作用机制可能为MDS的靶向精准防治提供新的研究方向。

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（2023-11-09收稿 2024-01-11修回）

（本文编辑 陈丽洁）