显微镜下多血管炎相关间质性肺病合并COVID-19患者疫苗保护作用初探

祁福敏 苏睿 郝剑 苏丽 范倩 李昕 魏蔚

作者单位：天津医科大学总医院风湿免疫科（邮编300052）

作者简介：祁福敏（1996），女，医师，主要从事ANCA相关性血管炎方面研究。E-mail：qifumin0607@163.com

△通信作者 E-mail：tjweiwei2003@163.com

摘要：目的 分析显微镜下多血管炎（MPA）相关间质性肺病（ILD）患者合并新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的临床特征，初步探究新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫苗的保护作用。方法 纳入确诊的MPA-ILD患者，同时符合《新型冠状病毒感染诊疗方案（第十版）》制定的COVID-19诊断标准，且均有明确SARS-CoV-2抗原或核酸检测阳性证据。收集并分析患者临床资料，ILD影像学分型，SARS-CoV-2疫苗接种情况、临床分型及预后。结果 共纳入37例MPA-ILD患者，女14例，男23例。32例在并发COVID-19时MPA病情处于缓解期，31例同时维持免疫抑制剂或生物制剂治疗。ILD的影像学类型以寻常型间质性肺炎（15例）和非特异性间质性肺炎（14例）为主，剩余8例分型不确定。COVID-19分型中，27例为轻症，5例因COVID-19死亡。11例未接种疫苗，26例接种SARS-CoV-2灭活疫苗，其中11例完成3剂次加强免疫。接种疫苗患者COVID-19轻症比例高于未接种疫苗组（P=0.038）。多因素分析显示接种疫苗为MPA-ILD患者合并COVID-19住院（OR=0.045，95%CI：0.004～0.472，P=0.010）及非轻症感染（OR=0.049，95%CI：0.005～0.517，P=0.012）的独立保护因素。同时MPA处于缓解期为COVID-19非轻症感染的保护因素（OR=0.021，95%CI：0.001～0.459，P=0.014）。结论 接种SARS-CoV-2疫苗及MPA病情处于缓解期有可能减轻MPA患者合并COVID-19的严重程度。

关键词：显微镜下多血管炎；新型冠状病毒肺炎；COVID-19疫苗

中图分类号：R593.2文献标志码：ADOI：10.11958/20231791

Study on the protective effect of vaccine in patients with microscopic polyangiitis-interstitial lung disease complicated with COVID-19 infection

QI Fumin， SU Rui， HAO Jian， SU Li， FAN Qian， LI Xin， WEI Wei△

Department of Rheumatology and Immunology， Tianjin Medical University General Hospital， Tianjin 300052， China

△Corresponding Author E-mail： tjweiwei2003@163.com

Abstract： Objective To analyze the clinical features of microscopic polyangiitis （MPA）-associated interstitial lung disease （ILD） patients infected with coronavirus disease-2019 （COVID-19），and investigate the protective effect of SARS-CoV-2 vaccine. Methods Patients with MPA-ILD in the General Hospital of Tianjin Medical University were included， and patients also met the diagnostic criteria for COVID-19 in accordance with the COVID-19's diagnosis and treatment plan （10th Edition）. All of patients had positive evidence of coronavirus antigens or positive nucleic acid tests. Clinical data of patients， ILD imaging typing， COVID-19 vaccination， clinical typing and prognostic results were collected and analyzed. Results Thirty-seven patients with MPA-ILD were included， including 14 females and 23 males. Thirty-two patients with MPA were in remission at the time of infection with COVID-19， and 31 were maintained on concurrent immunosuppressive/biologic therapy. The original imaging type of MPA-ILD was predominantly usual interstitial pneumonia （UIP， 15 cases） and nonspecific interstitial pneumonia （NSIP， 14 cases）. The typing of the remaining 8 cases was inconclusive. Of the COVID-19 subtypes， 27 patients were mild infection， and 5 dead due to COVID-19. Eleven patients were unvaccinated， and 26 received inactivated vaccine. Among them， 11 completed 3-dose of booster immunization. The proportion of patients with mild COVID-19 was significantly higher in MPA-ILD patients with vaccinated patient group than that in the unvaccinated patient group （P=0.038）. Multifactorial analysis showed that vaccines were an independent protective factor for MPA-ILD patients with COVID-19 infection （OR=0.045， 95%CI： 0.004-0.472， P=0.010） and non-mild infection （OR=0.049， 95%CI： 0.005-0.517， P=0.012）. Moreover， MPA in remission was a protective factor for COVID-19 non-mild infections （OR=0.021， 95%CI： 0.001-0.459， P=0.014）. Conclusion Vaccination and MPA in remission may reduce the severity of COVID-19 infection in patients with MPA.

Key words： microscopic polyangiitis; COVID-19; COVID-19 vaccines

显微镜下多血管炎（MPA）是一种坏死性小血管炎，以多系统受累、血清中存在抗髓过氧化物酶（MPO）阳性的抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）为主要特点，预后不佳［1］。该病易出现肺部受累，其中以间质性肺病（ILD）最为突出，糖皮质激素、免疫抑制剂或生物制剂（如利妥昔单抗）为主要治疗方案。新型冠状病毒病肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的感染，发病率和病死率高，临床症状多样［2］。对COVID-19的大规模人群调查结果表明，风湿性疾病（包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病等）患者合并COVID-19相关住院或死亡风险升高，并且在接受免疫抑制治疗的群体中出现重症或死亡的风险更高［3］。但尚无数据表明MPA-ILD患者合并COVID-19的情况。本文旨在了解MPA-ILD患者SARS-CoV-2感染的风险及SARS-CoV-2疫苗对其是否具有保护作用，初步探究COVID-19不良预后的预测因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016年1月—2023年7月于天津医科大学总医院诊断明确的MPA患者224例。MPA诊断需符合2022年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）或2012年国际Chapel Hill共识会议发布的MPA分类标准。排除药物或感染继发的MPA、未合并ILD及合并其他自身免疫性疾病的患者后，MPA合并ILD（MPA-ILD）患者172例。进行电话及门诊随访明确SARS-CoV-2感染及SARS-CoV-2疫苗接种情况，其中19例否认SARS-CoV-2感染史，116例曾于COVID-19大流行期间出现发热、咽痛、咳嗽、咳痰等可疑感染症状，但未进行抗原或核酸检测证实。最终将具有明确SARS-CoV-2感染证据的37例MPA-ILD患者纳入本研究。

1.2 研究方法 收集并记录患者性别、年龄、吸烟状态、体质量指数（BMI）、是否合并高血压病或糖尿病等临床资料。记录患者合并COVID-19时MPA病情及应用免疫抑制剂或生物制剂的种类。对于MPA病情缓解定义为无任何临床症状，激素用量不超过每日2片，且无新发的器官损害。依据患者患COVID-19前最近一次胸部HRCT影像，结合《2018中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识》进行ILD影像学分类［4］。统计患者SARS-CoV-2疫苗接种情况，并按照是否接种疫苗分组比较。

同时参考《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》进行临床分型，对于以上呼吸道感染为主要表现的轻型患者定义为轻症；出现特征性新冠病毒感染肺炎表现、呼吸衰竭、休克的中型、重型及危重型患者定义为非轻症。记录COVID-19住院及死亡等不良事件。

1.3 统计学方法 应用SPSS 25.0进行数据分析。正态分布的计量资料以[x] ±s表示，组间比较采用成组t检验；非正态数据以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量以例（%）表示，使用Fisher确切概率法进行比较。二元Logistic回归分析预后危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MPA-ILD合并COVID-19的临床特点 共纳入37例诊断明确的MPA-ILD患者，其中女14例（37.8%），男23例（62.2%），诊断年龄（67.27±6.36）岁，中位病程4.0（1.0，7.5）年，BMI（22.98±3.17）kg/m?。有吸烟史者19例，合并糖尿病4例，合并高血压12例。在并发COVID-19时，32例MPA处于疾病缓解期，31例有免疫抑制剂或生物制剂维持缓解治疗，包括环磷酰胺（CTX）21例，吗替麦考酚酯（MMF）5例，利妥昔单抗（RTX）2例，他克莫司1例，雷公藤多苷1例，来氟米特1例。ILD的影像学分型：寻常型间质性肺炎（UIP）15例，非特异性间质性肺炎（NSIP）14例，剩余8例分型不确定。37例MPA-ILD患者中有26例接种了SARS-CoV-2疫苗（均为灭活疫苗），其中11例完成了3剂次的加强免疫，15例完成2剂次疫苗接种。接种与未接种SARS-CoV-2疫苗患者在年龄、病程、性别比例、BMI、MPA缓解期等方面，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2 MPA-ILD患者COVID-19的严重程度分型及预后 COVID-19分型中，轻症27例，非轻症10例，9例因COVID-19住院治疗，其中5例死亡。与未接种疫苗组相比，接种疫苗组不仅COVID-19轻症比例高，且因COVID-19住院患者比例降低。接种疫苗组与未接种疫苗组在COVID-19相关死亡方面，差异无统计学意义，见表2。

2.3 COVID-19不良结局的预测因素分析 结果显示，接种疫苗（未接种=0，接种=1）为MPA-ILD患者因COVID-19住院（未住院=0，住院=1）的独立保护因素，见表3。接种疫苗和MPA处于缓解期（未缓解=0，缓解=1）为COVID-19非轻症感染（轻症=0，非轻症=1）的保护因素。而患者ILD影像学类型（非UIP=0， UIP=1）以及新冠感染时是否应用免疫抑制治疗（否=0，是=1）均不是新型冠状病毒感染不良结局的危险因素，见表4。

3 讨论

3.1 自身免疫病患者合并COVID-19情况 自身免疫性疾病的患者通常感染风险增加。接受免疫抑制剂或生物制剂治疗的自身免疫病患者免疫原性受损，尤其在接受利妥昔单抗或吗替麦考酚酯治疗的群体中［5-6］。但意大利的一项研究发现，与一般人群相比，自身免疫性疾病患者合并COVID-19的风险似乎并没有增加［7］。糖皮质激素或免疫抑制剂的长期治疗与COVID-19预后较差无关［7-8］，这与本研究结果一致。但也有研究表明，在因突破性SARS-CoV-2感染住院的疫苗接种患者中，免疫抑制剂的使用占比更高［9］。这可能与疫苗接种时免疫反应受损，导致中和抗体滴度产生降低相关。但本研究中并未收集到抗体滴度这部分数据，接种疫苗患者的抗体滴度变化是否与突破性感染相关，其保护性抗体滴度最低阈值的确定仍有待进一步研究。

已有ILD的患者在SARS-CoV-2感染的大流行背景下面临着更高的风险。既往研究发现，与年龄、性别和（或）种族匹配的对照受试者相比，ILD患者在合并COVID-19后比没有ILD的匹配患者有更高的死亡风险［10-11］。COVID-19大流行持续影响公共健康，但是仍然缺乏关于MPA患者合并COVID-19的病死率及特定危险因素的数据。在MPA患者中可以参考与一般人群类似的危险因素，包括高龄、合并症和男性，似乎可以预测COVID-19的不良预后结局［7-8］。有研究人员发现COVID-19感染与原有的结缔组织病相关ILD恶化无关［12］。在COVID-19感染后，肺间质纤维化的出现与高龄、急性呼吸窘迫综合征、住院时间延长、机械通气相关［13］。但本研究未发现ILD的影像学类型与COVID-19预后有关，而控制原发病使其处于病情缓解期与更好的COVID-19结局相关。

3.2 SARS-CoV-2疫苗对自身免疫病患者SARS-CoV-2感染的影响及意义 SARS-CoV-2的疫苗接种有效遏制了疾病大流行，在系统性风湿病患者中同样有效，疫苗安全性与耐受性良好，并且与原发病活动度显著增加无关［14-16］。但已有研究报道在医护群体中观察到接种新冠疫苗后的突破性SARS-CoV-2感染，同样突破性SARS-CoV-2感染可能发生在系统性风湿性疾病患者中［17］。与未接种疫苗的系统性风湿性疾病患者相比，无论风湿性疾病的类型如何（类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、ANCA相关性血管炎），接种SARS-CoV-2 mRNA疫苗的患者总体COVID-19结局更好［18］。不同类型的SARS-CoV-2疫苗在普通人群中具有公认的安全性和有效性，虽然本研究中MPA患者接种的新冠疫苗均为灭活疫苗，但是研究结果同样显示接种新冠灭活疫苗可能改善COVID-19的结局。德国的一项研究发现，在2 314例风湿病患者中，接种了3剂次疫苗的COVID-19病死率为0.6%，加强免疫与较低的COVID-19相关死亡风险显著相关［9］。

本研究有一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，且样本量小。其次，回顾性研究避免不了选择偏倚的产生，缺乏明确SARS-CoV-2感染证据的患者有可能被遗漏。未来需要更长时间的随访以及更大的样本量去评估COVID-19及新冠疫苗的接种对MPA-ILD或自身免疫性疾病相关ILD群体的长期影响。

参考文献

［1］ W?JCIK K，ASIAK A，JELENIEWICZ R，et al. Association of antineutrophil cytoplasmic antibody（ANCA）specificity with the demographic and clinical characteristics of patients with ANCA-associated vasculitides［J］. Pol Arch Intern Med，2022，132（3）：16187. doi：10.20452/pamw.16187.

［2］ COVID is here to stay：countries must decide how to adapt［J］. Nature，2022，601（7892）：165-165. doi：10.1038/d41586-022-00057-y.

［3］ KRONBICHLER A，GEETHA D，SMITH R M，et al. The COVID-19 pandemic and ANCA-associated vasculitis-reports from the EUVAS meeting and EUVAS education forum［J］. Autoimmun Rev，2021，20（12）：102986. doi：10.1016/j.autrev.2021.102986.

［4］ 中国医师协会风湿免疫科医师分会风湿病相关肺血管/间质病学组，国家风湿病数据中心. 2018中国结缔组织病相关间质性肺病诊断和治疗专家共识［J］. 中华内科杂志，2018，57（8）：558-565. Group of Pulmonary Vascular and Interstitial Diseases Associated with Rheumatic Diseases，Chinese Association of Rheumatology and Immunology Physicians，Chinese Rheumatic Disease Data Center. 2018 Chinese expert-based consensus statement regarding the diagnosis and treatment of interstitial lung disease associated with connective tissue diseases［J］. Chin J Intern Med，2018，57（8）：558-565. doi：10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.08.005.

［5］ RUDDY J A，CONNOLLY C M，BOYARSKY B J，et al. High antibody response to two-dose SARS-CoV-2 messenger RNA vaccination in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases［J］. Ann Rheum Dis，2021，80（10）：1351-1352. doi：10.1136/annrheumdis-2021-220656.

［6］ BOYARSKY B J，RUDDY J A，CONNOLLY C M，et al. Antibody response to a single dose of SARS-CoV-2 mRNA vaccine in patients with rheumatic and musculoskeletal diseases［J］. Ann Rheum Dis，2021，80（8）：1098-1099. doi：10.1136/annrheumdis-2021-220289.

［7］ EMMI G，BETTIOL A，MATTIOLI I，et al. SARS-CoV-2 infection among patients with systemic autoimmune diseases［J］. Autoimmun Rev，2020，19（7）：102575. doi：10.1016/j.autrev.2020.102575.

［8］ GALLAY L，UZUNHAN Y，BORIE R，et al. Risk factors for mortality after COVID-19 in patients with preexisting interstitial lung disease［J］. Am J Respir Crit Care Med，2021，203（2）：245-249. doi：10.1164/rccm.202007-2638LE.

［9］ HASSELI R，RICHTER J G，HOYER B F，et al. Characteristics and outcomes of SARS-CoV-2 breakthrough infections among double-vaccinated and triple-vaccinated patients with inflammatory rheumatic diseases［J］. RMD Open，2023，9（2）：e002998. doi：10.1136/rmdopen-2023-002998.

［10］ DRAKE T M，DOCHERTY A B，HARRISON E M，et al. Outcome of hospitalization for COVID-19 in patients with interstitial lung disease. An international multicenter study［J］. Am J Respir Crit Care Med，2020，202（12）：1656-1665. doi：10.1164/rccm.202007-2794OC.

［11］ ESPOSITO A J，MENON A A，GHOSH A J，et al. Increased odds of death for patients with interstitial lung disease and COVID-19：A case-control study［J］. Am J Respir Crit Care Med，2020，202（12）：1710-1713. doi：10.1164/rccm.202006-2441LE.

［12］ PANOPOULOS S，TZILAS V，BOURNIA V K，et al. COVID-19 and protection of vaccination in patients with systemic sclerosis–associated interstitial lung disease［J］. J Scleroderma Relat Disord，2023，8（2）：113-119. doi：10.1177/23971983221143252.

［13］ HAN X，FAN Y，ALWALID O，et al. Six-month follow-up chest CT findings after severe COVID-19 pneumonia［J］. Radiology，2021，299（1）：E177-E186. doi：10.1148/radiol.2021203153.

［14］ FURER V，EVIATAR T，ZISMAN D，et al. Immunogenicity and safety of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine in adult patients with autoimmune inflammatory rheumatic diseases and in the general population：a multicentre study［J］. Ann Rheum Dis，2021，80（10）：1330-1338. doi：10.1136/annrheumdis-2021-220647.

［15］ FRAGOULIS G E，BOURNIA V K，MAVREA E，et al. COVID-19 vaccine safety and nocebo-prone associated hesitancy in patients with systemic rheumatic diseases：a cross-sectional study［J］. Rheumatol Int，2022，42（1）：31-39. doi：10.1007/s00296-021-05039-3.

［16］ SIMONCELLI E，CONTICINI E，COLAFRANCESCO S，et al. Multicentre case-control study evaluating the safety of anti-SARS-CoV-2 vaccines in a cohort of patients with systemic vasculitis［J］. Clin Exp Rheumatol，2023，41（4）：922-927. doi：10.55563/clinexprheumatol/if8nka.

［17］ BERGWERK M，GONEN T，LUSTIG Y，et al. Covid-19 breakthrough infections in vaccinated health care workers［J］. N Engl J Med，2021，385（16）：1474-1484. doi：10.1056/NEJMoa2109072.

［18］ PAPAGORAS C，FRAGOULIS G E，ZIOGA N，et al. Better outcomes of COVID-19 in vaccinated compared to unvaccinated patients with systemic rheumatic diseases［J］. Ann Rheum Dis，2022，81（7）：1013-1016. doi：10.1136/annrheumdis-2021-221539.

（2023-11-19收稿 2024-01-09修回）

（本文编辑 李鹏）