结缔组织病相关间质性肺病合并肺癌16例临床分析

张国华 张令令 高兰 罗俊丽 申雅文 刘磊 王玉华

作者单位：1首都医科大学附属北京世纪坛医院风湿免疫科（邮编100038），2科技处

作者简介：张国华（1983），女，副主任医师，主要从事自身免疫性疾病与肿瘤的相关研究。E-mail：zhangguohuamao@163.com

△通信作者 E-mail：wyhxxtt@163.com

摘要：目的 对16例结缔组织病相关间质性肺病（CTD-ILD）合并肺癌患者的临床特点进行分析，以提高对该类疾病的认知。方法 回顾性分析住院治疗的CTD-ILD合并肺癌的16例患者的临床资料，包括一般资料、临床表现、辅助检查、肺癌病理分型、TNM分期、治疗及预后。结果 16例CTD-ILD合并肺癌患者中男12例，女4例；CTD-ILD确诊时平均年龄（64.7±9.2）岁，肺癌确诊时平均年龄（66.6±8.7）岁。合并肺癌患者以影像学发现肺占位（62.5%）为最常见的首发症状，其次为咳嗽咳痰、胸痛（各占12.5%）。肺癌病理类型以腺癌（8例，50.0%）最常见，其次为小细胞肺癌（4例，25.0%）。CTD-ILD确诊时间早于肺癌者（8例，50.0%）最常见，中位时间36.0（11.3，57.0）个月，其次为同时确诊者7例（43.8%），CTD-ILD确诊时间晚于肺癌者1例（6.3%）。肺癌TNM分期以Ⅳ期（9例，56.25%）最常见。16例患者随访1～64个月，中位时间8.5（1.5，14.3）个月；11例（68.8%）死亡，8例（72.7%）死于感染，3例（27.3%）死于终末期肺癌。结论 对于CTD-ILD患者需密切随访，定期进行影像学的监测，有助于早期发现肺癌，改善预后。

关键词：结缔组织疾病；肺疾病，间质性；肺肿瘤；免疫抑制剂

中图分类号：R593.2文献标志码：ADOI：10.11958/20231785

Clinical analysis of 16 cases of connective tissue disease-associated interstitial lung disease complicated with lung cancer

ZHANG Guohua1， ZHANG Lingling1， GAO Lan1， LUO Junli1， SHEN Yawen1， LIU Lei2， WANG Yuhua1△

1 Department of Rheumatology， 2 Department of Science and Technology， Beijing Shijitan Hospital，

Capital Medical University， Beijing 100038， China

△Corresponding Author E-mail： wyhxxtt@163.com

Abstract： Objective To investigate the clinical characteristics of 16 patients with connective tissue diseases associated interstitial lung disease （CTD-ILD） complicated with lung cancer， and to improve the cognition of the disease. Methods Clinical data of 16 patients diagnosed as CTD-ILD associated with lung cancer， who were admitted to our center， were retrospectively analyzed， including general conditions， clinical characteristics， auxiliary examinations， pathological classification of lung cancer， TNM type， treatment and clinical outcome. Results Among the 16 CTD-ILD patients with lung cancer， there were 12 males and 4 females. The mean age at diagnosis of CTD-ILD was （64.7±9.2） years， and the mean age at diagnosis of lung cancer was （66.6±8.7） years. Lung occupying space on imaging （62.5%） was the most common initial symptom in lung cancer patients， followed by cough and phlegm （12.5%） and chest pain （12.5%）. Of patients with lung cancer， adenocarcinoma （8 cases， 50.0%） was the most common pathological type， followed by small cell lung cancer （4 cases，25.0%）. The diagnosis time of CTD-ILD was earlier than that of lung cancer in 8 cases （50.0%）， with a median time of 36.0 （11.3，57.0） months， followed by 7 cases （43.8%） of CTD-ILD diagnosed with lung cancer at the same time. The diagnosis time of lung cancer was earlier than that of CTD-ILD in 1 case （6.3%）. The most common TNM stage for lung cancer was stage Ⅳ （9 cases， 56.25%）. Sixteen patients were followed up from 1 to 64 months， with a median of 8.5 （1.5， 14.3） months. Eleven patients （68.8%） died， including 8 patients （72.7%） died of infection and 3 patients （27.3%） died of end-stage lung cancer. Conclusion For CTD-ILD patients， close follow-up and regular imaging monitoring are necessary to help early detection of lung cancer and improve prognosis.

Key words： connective tissue diseases; lung diseases， interstitial; lung neoplasms; immunosuppressive agents

间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）是一组以肺慢性炎症及间质纤维化为主要特征的炎症性疾病，起病隐匿，可导致肺间质出现不可逆的破坏，肺功能受损，严重影响患者的生活质量。ILD病因繁多，其中结缔组织病（connective tissue disease，CTD）是最常见的原因之一，尤其以类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）和系统性硬化症（systemic sclerosis，SSc）常见。ILD患者发生肺癌的风险增加，是普通人群的3.5～7.3倍［1］。有研究显示，ILD是患者发生肺癌的独立危险因素［2］。CTD患者发生肺癌的风险也明显高于普通人群，RA患者中肺癌的标准化发病率（standardized incidence ratio，SIR）为1.41（95%CI：1.36～1.46）［3］，SSc患者中肺癌的SIR为2.12（95%CI：1.21～3.44）［4］，均高于正常人群。CTD-ILD患者合并肺癌的风险因此更高，其发生率可达5.5%［5］。40～49岁和50～59岁亚组的CTD-ILD患者发生肺癌的风险较单纯ILD者分别升高2.0和1.7倍［6］。为了解CTD-ILD合并肺癌的特点并探讨二者的关系，本研究回顾性分析了本院CTD-ILD合并肺癌患者的临床资料，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 2011年1月—2023年5月在首都医科大学附属北京世纪坛医院住院患者中256例确诊CTD-ILD，其中合并肺癌患者28例，肺癌发生率为10.9%。28例患者中资料完整者16例，回顾性收集该16例CTD-ILD合并肺癌患者的临床资料。本研究获得我院医学伦理委员会批准［伦理批号：sjtkyll-jy-2023（006）］，并豁免患者签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 相关诊断标准 入选标准：（1）RA的诊断符合2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟（ACR/EULAR）修订的RA分类标准。（2）系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的诊断符合2019年ACR/EULAR修订的SLE分类标准。（3）干燥综合征（Sj?gren's syndrome，SS）的诊断符合2002年SS国际分类标准。（4）皮肌炎（dermatomyositis，DM）的诊断符合2016年ACR/EULAR提出的DM诊断标准。（5）SSc的诊断符合ACR/EULAR提出的SSc分类标准。（6）未分化结缔组织病（undifferentiated connective tissue diseases，UCTD）的诊断符合①抗核抗体阳性，滴度≥1∶80；②至少有一项CTD的临床特征，并且不符合任何一种明确CTD的分类标准。（7）ILD的诊断符合2013年美国胸外科协会/欧洲呼吸协会提出的诊断标准。（8）肺癌诊断依据病理学或细胞学结果确诊。排除标准：（1）合并有其他肺部疾病，如肺部感染、支气管扩张、肺结核、慢性阻塞性肺疾病的患者。（2）环境暴露、药物使用等所致的ILD患者。（3）有心功能不全者。

1.2.2 一般资料、临床表现及辅助检查 收集16例患者的一般资料，包括年龄、性别、吸烟、肿瘤家族史及CTD分类。临床表现包括关节肿痛、咳嗽、咳痰、胸痛、咯血等。实验室指标包括红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸肽（anti-CCP）抗体、抗核抗体（ANA）、抗可溶性核抗原（ENA）抗体以及肿瘤标志物。肿瘤标志物包括神经特异性烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）、糖类抗原（CA）125、CA199及CA153。影像学提示肺癌病变部位。肺功能评估包括用力肺活量预测值的百分比（FVC%pred）和肺对一氧化碳的扩散能力预测值的百分比（DLCO%pred）［7］。

1.2.3 肺癌的病理分型、TNM分期、肺癌与CTD-ILD的确诊时间顺序 根据CTD-ILD和肺癌确诊的时间分为：（1）CTD-ILD起病早于肺癌。在确诊CTD后6个月以上诊断肺癌。（2）CTD-ILD起病晚于肺癌。在确诊CTD前6个月以上诊断肺癌。（3）同时发病。肺癌诊断在CTD-ILD诊断的前后6个月内［8］。

1.2.4 治疗和预后 收集16例患者关于CTD-ILD的治疗，包括激素和（或）免疫抑制剂以及中药，免疫抑制剂包括雷公藤多苷、来氟米特（LEF）、艾拉莫德、吗替麦考酚酸酯（MMF）、他克莫司（FK506）和硫酸羟氯喹（HCQ）。关于肺癌的治疗，包括手术、化疗及放疗。预后，随访期内患者是否死亡及死亡原因。

1.3 统计学方法 应用SPSS 25.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用[x] ±s表示，非正态分布的数据采用M（P25，P75）表示，计数资料以例（%）表示。

2 结果

2.1 总体情况 16例CTD-ILD合并肺癌患者CTD-ILD确诊年龄54～88岁，平均（64.7±9.2）岁，肺癌确诊年龄55～89岁，平均（66.6±8.7）岁。16例患者中男12例，女4例；RA 9例，SSc 3例，SLE、DM、SS及UCTD各1例。16例患者均无肿瘤家族史。12例（75.0%）吸烟者均为男性；1例（8.3%）吸烟20年，11例（91.7%）吸烟30年以上，其中7例在40年以上。

2.2 临床表现及辅助检查 9例RA患者中8例关节受累，1例仅出现ILD；3例SSc患者中1例有反流性食管炎；1例DM患者有皮疹及肌痛；1例SLE患者累及肾脏，并行肾脏移植术；1例SS患者有口眼干；1例UCTD表现为ILD。16例合并肺癌患者中肺部首发症状包括：影像学提示肺占位10例（62.5%），咳嗽咳痰、胸痛各2例（12.5%），发热、咯血各1例（6.25%）。

16例患者中8例ESR升高（＞20 mm/1 h），9例CRP升高（＞5 mg/L）。9例RA患者RF均升高（＞14.9 IU/mL），7例行抗CCP检测，其中5例大于200 U/mL；3例SSc患者中ANA及抗拓扑异构酶Ⅰ（SCL-70）均阳性；1例DM、1例UCTD患者均为ANA、抗Ro52抗体阳性；1例SLE患者ANA及抗U1核糖核蛋白（UIRNP）阳性；1例SS患者ANA、抗SSA及抗Ro52抗体阳性。16例行肿瘤标志物检查，其中11例（68.75%）CYFRA21-1升高（＞3.3 μg/L），10例（62.5%）患者CEA升高（＞5.0 μg/L），9例（56.25%）CA125升高（＞35.0 U/mL），8例（50.0%）CA199升高（＞37.0 U/mL），7例（43.75%）CA153升高（＞31.3 U/mL），6例（37.5%）NSE升高（＞16.3 μg/L）。影像学结果：16例患者中肺癌部位在左肺上叶者5例，左肺下叶、右肺上叶及右肺下叶者各4例。肺功能结果：FVC%pred平均75.3%±14.2%和DLCO%pred平均55.1%±12.8%。

2.3 CTD-ILD合并肺癌患者病理分型、TNM分期以及CTD-ILD与肺癌的确诊时间顺序 16例CTD-ILD合并肺癌患者病理分型以腺癌最常见，为8例（50.0%），其次为小细胞肺癌4例（25.0%），其中混合型小细胞癌（腺癌和小细胞肺癌）1例；其余依次为鳞癌2例（12.5%），鳞腺癌1例（6.25%），双原发肺癌（左肺上叶鳞癌和右肺下叶腺癌）1例（6.25%）。CTD患者中RA、DM及SSc等合并肺癌的具体病理分型见表1。16例患者肺癌TNM分期：Ⅰ期3例（18.75%），Ⅱ期1例（6.25%），Ⅲ期2例（12.50%），Ⅳ期9例（56.25%），双原发肺癌（左肺Ⅲ期，右肺Ⅱ期）1例（6.25%）。

CTD-ILD确诊时间早于肺癌者8例（50.0%），其中男6例，女2例；CTD-ILD确诊至肺癌确诊病程为8个月～12年，中位时间36.0（11.3，57.0）个月。8例CTD-ILD患者中RA患者5例，其中2例合并腺癌，2例合并小细胞肺癌，1例合并鳞癌；SSc患者2例，其中1例合并腺癌，1例合并鳞腺癌；SLE患者1例合并腺癌。2例患者肺癌确诊较CTD-ILD晚5～10年，包括RA、SSc患者各1例。CTD-ILD和肺癌同时确诊者7例（43.8%），其中男6例，女1例；7例患者中RA患者4例，其中腺癌2例，小细胞肺癌1例，双原发肺癌（左肺上叶鳞癌和右肺下叶腺癌）1例；DM患者1例合并腺癌；UCTD患者1例合并小细胞癌；SS患者1例合并鳞癌。CTD-ILD确诊时间晚于肺癌者1例（6.3%）；该患者为女性SSc患者，合并肺癌为腺癌，肺癌确诊至CTD-ILD确诊病程为7个月。

2.4 CTD-ILD患者治疗及预后 16例CTD-ILD患者中10例（62.5%）给予激素和（或）免疫抑制剂治疗，5例（31.25%）未治疗，1例（6.25%）仅应用中药治疗，见表2。16例中8例联合化疗和（或）靶向治疗，其中2例联合放疗；5例行手术治疗，其中1例术后联合化疗，1例复发后放疗加质子治疗；3例予对症支持治疗。16例患者随访时间为1～64个月，中位时间8.5（1.5，14.3）个月。11例（68.8%）死亡，中位生存时间6（1，15）个月，8例（72.7%）死于感染，3例（27.3%）死于终末期肺癌。11例死亡患者中Ⅳ期7例（63.6%）；Ⅰ期2例（18.2%），其中1例死于感染，1例病情进展为Ⅳ期死于终末期；Ⅱ期、Ⅲ期各1例（9.1%），死于真菌感染。

3 讨论

3.1 CTD-ILD合并肺癌概述 RA、SSc及炎性肌病等CTD患者因慢性炎症、免疫抑制剂的应用以及病毒感染等其他因素，肺癌发生的风险明显高于普通人群［3-4］。CTD-ILD患者合并肺癌的风险高于普通人群，Watanabe等［9］报道266例CTD-ILD患者中24例（9.0%）患肺癌，合并肺癌患者中以男性为主（15例，62.5%）。本研究中CTD-ILD患者肺癌的发生率为10.9%，且以男性为主（12例，75.0%），与文献报道相近。

3.2 CTD-ILD合并肺癌的病理类型及发病时间的关系 Watanabe等［9］报道24例CTD-ILD合并肺癌患者中，腺癌（10例，41.7%）为最常见的病理类型，本组16例患者的病理类型以腺癌为主，与文献报道相似。此外本文报道1例罕见病例RA合并双原发肺癌（左肺上叶鳞癌和右肺下叶腺癌），应深入探讨。本文报道的1例DM-ILD合并肺癌为腺癌，与相关研究报道的DM合并肺癌患者中小细胞肺癌最常见［10］不一致，仍有待探讨研究。Watanabe等［9］亦报道24例CTD-ILD合并肺癌患者中，肺癌在CTD-ILD后确诊占多数（20例，83.3%），其次为与CTD-ILD同时诊断（4例，16.7%）。而本文中16例CTD-ILD合并肺癌患者中8例（50%）肺癌在CTD-ILD诊断后，7例（43.8%）与CTD-ILD同时诊断，与文献报道差异较大，可能的原因为病例数少以及部分患者起病隐匿，出现明显症状才就诊并确诊。

3.3 CTD-ILD合并肺癌的影响因素 文献报道，吸烟可能参与了RA等CTD的发病机制［11］，且吸烟是CTD-ILD患者发生肺癌的危险因素［9］。本组16例患者中的12例吸烟者均为男性，烟龄30年以上者占91.7%，支持吸烟参与了CTD-ILD患者肺癌的发病。本组男性吸烟者更容易出现腺癌，而文献报道男性吸烟患者更容易出现鳞癌［12］，可能与纳入的为男性CTD-ILD患者或病例数偏少有关，而女性非吸烟患者更易出现腺癌，与文献报道一致［12］。除吸烟外，慢性炎症可能在CTD-ILD合并肺癌的发生发展中起重要作用。如机体长期处于一种慢性炎症状态，可导致肺泡上皮持续或反复损伤，从而引起肺组织结构的破坏、修复以及重塑，最终导致肺癌。研究发现慢性炎症引起的DNA损伤或细胞突变是肺癌的发病机制之一［13］。此外，炎症介质，如肿瘤坏死因子、白细胞介素（IL）-1、IL-6、生长因子、趋化因子和蛋白酶均可以通过上皮细胞增殖、抗凋亡和促血管生成作用促进癌症的发展［14］。有假设认为，如果CTD-ILD患者缺乏免疫抑制剂治疗，机体会长期处于慢性炎症状态，炎症反应可导致肺泡上皮细胞的损伤，肺组织的破坏、修复和重塑，导致肺癌的发生［15］。鉴于本组16例患者中6例未给予激素及免疫抑制剂治疗，以及文献报道未使用免疫抑制治疗是肺癌的独立危险因素［9］，故均支持上述假设。

3.4 CTD-ILD合并肺癌的预后 文献报道，肺癌是CTD-ILD患者常见的死亡原因［5］，严重影响患者的预后。CTD-ILD合并肺癌患者的生存率明显低于不合并肺癌患者（10年生存率：28.5% vs. 81.8%，P＜0.001），且CTD-ILD伴发肺癌患者的病死率为66.7%［9］。本组16例患者中死亡11例（68.8%），与文献报道相符。故对CTD-ILD患者，临床医师应提高其合并症尤是肺癌的筛查，本文报道合并肺癌患者中62.5%患者以肺部影像学异常为首发症状，故对CTD-ILD患者要加强影像学的监测。

综上，CTD-ILD患者发生肺癌的风险高于普通人群，且合并肺癌后病死率较高。吸烟、慢性炎症等多种因素在其发病中起重要作用，故对CTD-ILD患者需积极治疗原发病以控制炎症，同时加强影像学监测，尤其是长期吸烟的男性患者，有助于肺癌的早期诊断、早期治疗。但本研究病例数较少，尚需更大规模的多中心研究深入探讨。

参考文献

［1］ NACCACHE J M，GIBIOT Q，MONNET I，et al. Lung cancer and interstitial lung disease：a literature review［J］. J Thorac Dis，2018，10（6）：3829-3844. doi：10.21037/jtd.2018.05.75.

［2］ WHITTAKER BROWN S，PADILLA M，MHANGO G，et al. Interstitial lung abnormalities and lung cancer risk in the national lung screening trial［J］. Chest，2019，156（6）：1195-1203. doi：10.1016/j.chest.2019.06.041.

［3］ BEYDON M，PINTO S，DE RYCKE Y，et al. Risk of cancer for patients with rheumatoid arthritis versus general population： a national claims database cohort study［J］. Lancet Reg Health Eur，2023，35：100768. doi：10.1016/j.lanepe.2023.100768.

［4］ MORRISROE K，HANSEN D，HUQ M，et al. Incidence，risk factors，and outcomes of cancer in systemic sclerosis［J］. Arthritis Care Res （Hoboken），2020，72（11）：1625-1635. doi：10.1002/acr.24076.

［5］ ENOMOTO Y，INUI N，YOSHIMURA K，et al. Lung cancer development in patients with connective tissue disease related interstitial lung disease：A retrospective observational study［J］. Medicine （Baltimore），2016，95（50）：e5716. doi：10.1097/MD.0000000000005716.

［6］ CHOI W I，LEE D Y，CHOI H G，et al. Lung cancer development and mortality in interstitial lung disease with and without connective tissue diseases：a five-year nationwide population-based study［J］. Respir Res，2019，20（1）：117. doi：10.1186/s12931-019-1094-y.

［7］ HAMBLIN M J，HORTON M R. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease：diagnostic dilemma［J］. Pulm Med，2011，2011：872120. doi：10.1155/2011/872120.

［8］ DUNCAN S C，WINKELMANN R K. Cancer and scleroderma［J］. Arch Dermatol，1979，115（8）：950-955.

［9］ WATANABE S，SAEKI K，WASEDA Y，et al. Lung cancer in connective tissue disease-associated interstitial lung disease：clinical features and impact on outcomes［J］. J Thorac Dis，2018，10（2）：799-807. doi：10.21037/jtd.2017.12.134.

［10］ BEEL A J，DEMOS D S，CHUNG A，et al． Ground-glass opacity heralding invasive lung adenocarcinoma with prodromal dermatomyositis：a case report［J］. J Cardiothorac Surg，2018，13（1）：20. doi：10.1186/s13019-018-0705-x.

［11］ 马莎，李芹，王静，等. 环境因素对类风湿关节炎的影响［J］. 中华风湿病学杂志，2022，26（8）：566-569. MA S，LI Q，WANG J，et al. The impact of environmental factors on rheumatoid arthritis［J］. Chin J Rheumatol，2022，26（8）：566-569. doi：10.3760/cma.j.cn141217-20211009-00409.

［12］ WANG B Y，HUANG J Y，CHEN H C，et al. The comparison between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in lung cancer patients［J］. J Cancer Res Clin Oncol，2020，146（1）：43-52. doi：10.1007/s00432-019-03079-8.

［13］ BEYAERT R，BEAUGERIE L，VAN ASSCHE G，et al. Cancer risk in immune-mediated inflammatory diseases （IMID）［J］. Mol Cancer，2013，12（1）：98. doi：10.1186/1476-4598-12-98.

［14］ RATH T，BILLMEIER U，WALDNER M J，et al. From physiology to disease and targeted therapy：interleukin-6 in inflammation and inflammation-associated carcinogenesis［J］. Arch Toxicol，2015，89（4）：541-554. doi：10.1007/s00204-015-1461-5.

［15］ TAKIGUCHI Y，SEKINE I，IWASAWA S，et al. Chronic obstructive pulmonary disease as a risk factor for lung cancer［J］. World J Clin Oncol，2014，5（4）：660-666. doi：10.5306/wjco.v5.i4.660.

（2023-11-17收稿 2024-01-14修回）

（本文编辑 李鹏）