TGF—β与器官纤维化的研究进展

左魁阳++陈梦茜++孟娜娜++金秀东++刘海峰

[摘要]转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一种能使正常的成纤维细胞的表型发生转化的生长因子，其在肾小管间质纤维化的过程中扮演重要角色。TGF-β的特点是分布广、影响大。在哺乳动物中至少发现有4种TGF-β亚型，在人体内大多数细胞都可以合成TGF-β，其信号转导通路主要有Smad和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）两条途径，主要功能为抑制细胞增殖，促进细胞外基质积聚。当肾小管间质发生纤维化时，细胞外基质（ECM）沉积增多，是导致慢性肾功能衰竭的原因之一。肾间质纤维化是各种肾脏疾病发展到肾衰竭的共同途径及病理基础。持续的肝损伤会导致肝脏大面积纤维化而引起肝硬化。肾间质纤维化与肝纤维化时，TGF-β也起到了很重要的作用。本文旨在关于TGF-β功能、TGF-β相关受体信号转导通路及其肾小管间质纤维化和肝纤维化相关的研究进展进行探讨，并对TGF-β相关受体在临床应用方面进行了简要的展望。

[关键词]转化生长因子-β；肾小管间质纤维化；肝纤维化；细胞外基质；细胞信号转导

[中图分类号] R318.16 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2017）06（b）-0012-05

[Abstract]Transforming growth factor-β（TGF-β） is a kind of growth factor which turn normal cellular into fibrosis，and it plays an important role in the process of renal tubule interstitial fibrosis.TGF-β has the characters that widely spreading and influence.There are 4 sub-types has been found at least in mammals and it could be produce by varieties of cell in human.It contains 2 signaling pathways that Smad and MAPK，and the critical functions are cell growth depression and enhancing the gathering of extracellular matrix.One of the reasons cause chronic renal failure is excessive ECM deposition when renal tubule switch to fibrosis.Renal interstitial fibrosis is the common pathway of various development of kidney disease to kidney failure and the pathologic basis of persistent liver damage can lead to liver fibrosis and cirrhosis caused by large area.The renal interstitial fibrosis and hepatic fibrosis，TGF- beta also played a very important role.This paper aims at about TGF- beta function，TGF- beta receptor signal transduction pathway and renal tubule fibrosis and liver fibrosis related quality progress were discussed，and the TGF-beta receptor in clinical application are briefly discussed.

[Key words]Transforming growth factor-β；Renal tubule interstitial fibrosis；Liver fibrosis；Extracellular matrix；Cellular signal transduction

器官纤维化（organ fibrosis）是引起机体脏器功能衰竭的主要病理因素之一，尤其在肝脏和肾脏等身体主要器官，对人类健康影响巨大[1]。目前普遍认为其发生机制与TGF-β（transforming growth factor-β）的过表达导致细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）过度沉积且降解不足密切相关。TGF-β超家族是一類具有多重调控功能的细胞因子，在人体内具有分布广泛、作用明显等特点，具有调控细胞增殖等作用[2]。此外，TGF-β还参与细胞癌变、组织器官纤维化等病理过程，尤其在器官纤维化的进程中发挥着核心促进作用。在TGF-β超家族中，TGF-β1是目前发现对纤维化作用最强的调节因子，主要通过与其受体结合发挥作用[3]。蛋白诱导表达是TGF-β研究中的经典方法之一，通常是以大肠埃希菌等作为表达载体，通过外源基因在载体中的表达以及宿主菌的生长状态，来判断外源基因的表达所产生的效应[4]。

1 TGF-β及其受体的作用机制

1985年，人类首次运用基因克隆技术实现TGF-β在大肠埃希菌中的表达，此后，随着TGF-β相关研究的深入，其分子生物学信息与在机体中的作用机制愈发明朗[5-8]。TGF-β是一个包含40多个成员的超家族生长因子，生物学作用广泛，其中TGF-β1作为TGF-β的一个亚型，在结构与功能上具有同源性，其受体与信号转导途径在机体TGF-β调控网络中的主要组成部分[9]。

1.1 TGF-β的生物学概述

TGF-β是一种包含59个氨基酸残基的二聚体碱性蛋白，由二硫键连接，分子量为25 kD。其基因位于人染色体19q13.2，具有7个外显子以及由类增强子活性区、负调控区和启动子区组成的调控区域[10]。在人体中，绝大多数细胞可合成TGF-β，其合成机制大体为：在细胞内，含有400个氨基酸残基的TGF-β祖先基因（per-pro-TGF-β）在内源性蛋白酶的作用下，其C端发生裂解，然后N端的信号肽被裂解并消失，并与潜活相关肽（latent associate peptide，LAP）结合形成了不具备生物学活性的二聚体多肽链，即非活性状态的TGF-β（pro-TGF-β），然后借助N端LAP与其他pro-TGF-β蛋白结合形成休眠复合体（Latent TGF-β binding protein，LTBP）储存于血小板α颗粒中或分泌至胞外。pro-TGF-β N端的LAP在细胞内离子浓度改变、pH降低或者蛋白酶水解作用下被切除后，其C端部分形成具有活性的TGF-β，继而发挥其生物学功能[11]。有研究显示，TGF-β1的基因序列在哺乳动物的不同种属间存在高度同源性，提示其在不同类的哺乳动物中具有相似的功能[12]。

1.2 TGF-β1的功能

1.2.1刺激ECM聚积 ECM是一类存在于细胞表面和细胞之间的大分子复合物，对细胞具有多重重要的作用，是体内细胞生长所依赖的物质之一[13]。TGF-β1在ECM代谢的过程中是调节ECM积聚作用核心因子，起作用可概括为4点：①刺激ECM主要成分的合成，ECM的主要成分包括结构蛋白、黏着蛋白和蛋白聚糖三部分，是器官纤维化的物质基础[13-14]。②降低体内ECM的降解能力，机体内ECM可通过炎症区域的蛋白水解酶和组织间的弹性蛋白酶降解，TGF-β1可通过抑制上述酶系的活性，从而阻滞ECM的降解过程[15]。③活化α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），α-SMA活化后，能促进细胞的表型向肌成纤维细胞（MFB）转变，MFB是合成和分泌纤维蛋白、胶原蛋白等ECM的主要成分[16]。④加强细胞黏附性，细胞表面存在大量的ECM受体，ECM通过相关受体的相互作用，使细胞具有黏附性，TGF-β能通过增加ECM相关受体的表达，是细胞的黏附能力增强[17]。

1.2.2调节细胞生长 TGF-β1能通过抑制细胞周期的运转，达到抑制细胞生长的目的[18]。但对于肿瘤细胞，TGF-β1却表现出促进和抑制的双重作用。在肿瘤细胞发生初期，TGF-β1通过TGF-Smad信号通路，抑制肿瘤细胞生长；但在肿瘤发生后期，它能刺激肿瘤内血管的生成，促进肿瘤进一步发展[19]。

1.2.3诱导胚胎发育 有研究显示，TGF-β家族中的TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3都参与胚胎的发育的过程，其中TGF-β1在外胚层部分的晶状体纤维中呈特异性表达状态，提示TGF-β1在胚胎外胚层发育中的重要作用[20]。

1.2.4促进骨骼形成 TGF-β在骨折处周围表达水平升高，Beck等[21]研究发现，TGF-β1具有诱导缺损颅骨的闭合的作用，证明TGF-β1能促进骨胳形成，参与机体骨骼的自我修复过程。

1.3 TGF-β相关受体

目前已经发现5种TGF-β相关受体，分别是TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ、TβRⅣ、TβRⅤ，其中TβRⅣ和TβRⅤ的作用机制尚不明确。TβRⅠ和TβRⅡ的生物学本质是糖蛋白，参与TGF-β的信号传递过程，胞质区含有Ser/Thr激酶，与TGF-β1的亲和力最强；TβRⅢ分为膜结合型和游离型，膜结合型不具备传递活性，但能使TGF-β与TβRⅡ结合的亲和力增强，游离型能竞争性地与细胞膜上TGF-β位点结合，具有干扰作用[22]。TGF-β受体存在于机体绝大多数的细胞表面，在肾小管上皮细胞、肾间质细胞和肝细胞上含量最多，因而肾脏和肝脏是器官纤维化的常见器官[23]。

1.4 TGF-β的信号转导途径

在机体内，TGF-β主要通过TGF-β/Smad和TGF-β/MAPK两条途径发挥作用，具有多功能、效率高、作用强和机制复杂等特点[24]。在纤维化的进程中，两条途径都会在信号转导的起始阶段生成TGF-β/TβRⅡ/TβRⅠ异源三聚体，进而通过一系列机制产生不同的效应[25]。

1.4.1 TGF-β/Smad通路 1996年，Massgue等研究显示，Smad是TGF-β信号转导的中介物质[26]。Smad蛋白是一种超家族蛋白质，包含9个成员（Smad1～9），按照功能可分为受体活化型（R-Smad）、共同通路型（Co-Smad）和抑制型（I-Smad）三大类。信号转导反应初期，R-Smads与TGF-β/TβRII/TβRI异源三聚体结合后，Smad1、5、8被BPM受体磷酸化并介导BPM信号；Smad2、4被activin和TGF-β1活化并发挥介导效应；R-Smads经磷酸化和活化后，其构象改变并从TGF-β/TβRⅡ/TβRⅠ异源三聚体上脱离，并与属于Co-Smad的Smad4结合形成异源寡聚体复合物进入细胞核内，直接或间接的调控DNA的表达[27]。此外，Smad6、7 属于I-Smad，对TGF-β/Smad信号转导具有拮抗作用，对调控TGF-β反应具有负反馈作用[15]。众多研究显示，TGF-β/Smad信号途径对纤维化中ECM聚积具有正向推进作用，因而充分了解其机制对抗纤维化的研究具有重要意义。

1.4.2 TGF-β/MAPK通路 丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）属于Ser/Thr激酶，在机体所有的细胞中都能表达。MAPK通路主要通过其三个蛋白酶级MAPKKK、MAPKK、MAPK以不同的顺序被激活，进而发挥其生物学作用[28]。有研究显示，TGF-β/MAPK通路同TGF-β/Smad信号途徑与多种器官的纤维化进程具有密切的关系，具有诱导纤维化发生的作用[29-30]。

2 TGF-β1與器官纤维化的研究进展

器官纤维化是指各种原因引起组织结构发生改变导致其功能减退甚至丧失的病理现象，是引起器官功能衰竭的主要原因之一[31]。引起器官纤维化的原因很多，但主要还是与TGF-β1表达异常导致ECM异常增多和过度沉积有关[32]。由于肾小管上皮细胞、肾间质和肝细胞表面TGF-β受体分布较多，TGF-β1与受体的信号转导通路对ECM的生成和沉积具有更强的作用，因此纤维化更易发生在肾小管上皮、肾间质和肝脏[33]，成为引起肾脏和肝脏功能衰竭的主要原因。

2.1肾小管上皮与肾间质纤维化

肾小管是与肾小囊壁层相连的上皮性管型结构，在肾脏中具有重吸收、排泄和分泌等重要功能。肾小管上皮细胞附着于肾小管的表面，是肾小管对尿液重吸收的屏障。肾间质位于肾小管与肾血管之间，由疏松结缔组织构成，具有渗透扩散和支持的功能[34]。由于肾小管上皮和肾间质在肾脏中具有不可替代的作用，因此其纤维化会严重影响肾脏功能。

近年来，关于肾小管和肾间质纤维化的相关研究证实，TGF-β1是引起纤维化的重要因素。Muehlich等[35]研究发现肾小管上皮细胞纤维化与TGF-β1和细胞松弛素D通过MKL1、YAP/TAZ和Smad2/3信号通路协同诱导组织连接生长因子（CTGF）的表达表达密切相关，并能明显促进细胞向成纤维细胞转换。在动物模型上，表面活性蛋白A（SP-A）的缺乏会使小鼠肾间质TGF-β1的表达水平升高，进而加剧其肾间质纤维化的发展[36]。以上研究显示，TGF-β1对肾小管上皮和肾间质的纤维化具有强烈的作用。

糖尿病损伤是引发肾小管上皮和肾间质纤维化的主要疾病并发症之一，IGFBP7是胰岛素样生长因子结合蛋白（insulin-like growth factor binding protein，IGFBP）超家族中的一员，有研究显示，TGF-β1能通过Smad2/4通路增强IGFBP7的表达，进而促进与糖尿病损伤引起的肾小管上皮纤维化[37]。此外，Torsello等[38]研究发现，在高糖环境下，TGF-β1的活性持续增强进而抑制Arg酪氨酸激酶的表达和活性，诱导TGF-β1的信号通路产物增加并促进肾小管上皮间质化转换的进程。脂肪干细胞（Adipose-derived stem cells，ADSCs）现已经成功由于急性肾损伤和急性肾衰竭的治疗中。有研究发现，ADSCs能通过抑制TGF-β1信号通路所致的炎症反应和细胞上皮间质转化来抑制肾间质纤维化的发展，提示ADSCs对肾间质纤维化具有抑制作用以及TGF-β1信号通路可作为糖尿病损伤治疗的新靶点[39]。综上所述，TGF-β1是糖尿病损伤导致的肾小管和肾间质纤维化的核心因子，因此，着力于TGF-β1引发纤维化机制的研究为糖尿病及其并发症的治疗提供了新的理论依据。

2.2肝纤维化

肝纤维化是指各种因素导致肝细胞表型改变、结缔组织大量增生过程。在肝脏损伤早期，纤维化是肝脏修复愈合的一个过程，但若损伤长时间持续就会引起肝脏大面积纤维化，从而导致肝硬化，丧失肝脏的功能[40]。与肾小管和肾间质纤维化的相同，TGF-β1在肝纤维化的过程中具有核心作用。

Pin 1属于肽脯氨酰异构酶，在肿瘤等多种疾病的发展中起重要作用。Jin等[41]发现，TGF-β1能通过Smad2/3介导Pin 1的表达促使肝星状细胞的活化并其胶原蛋白合成量增加，促进肝纤维化的发生。四氯化碳（Carbon Tetrachlorid，CCl4）是一种能对肝、肾等器官造成损伤的有机化合物，具有破坏细胞骨架、激活磷脂酶、损坏基因功能基团等破坏性作用，实验室中常用其制作动物肝纤维化模型用于抗纤维化药物研究。Liu等[42]研究发现，在CCl4诱导的大鼠肝纤维化模型中，绞股蓝皂苷能够抑制TGF-β1、Smad2、p-Smad2和p-Smad3的表达，从而抑制肝纤维化的发展；Hasan等[43]研究表明，生姜提取物能通过抑制CCl4诱导的肝纤维化大鼠模型中的TGF-β1/Smad3和NF-κB/IκB 信号通路的运行来抑制纤维化；也有研究表明，咖啡苯乙酯也能通过抑制TGF-β1/Smad3来阻止肝纤维化的进一步发展[44]。

综上所述，通过以上研究可以看出，TGF-β1的信号通路是药物抗肝纤维化的作用靶点，由此可知TGF-β1在肝纤维化的进程中具有重要地位。

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（收稿日期：2017-04-17 本文編辑：马 越）