基于纳米技术的药物递送系统在肝细胞癌治疗中的研究进展

杨森林 向杨 杨毅军

摘要：原发性肝癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）占90％以上。早期HCC以手术切除为主，且预后较好，然而因HCC起病隐匿，绝大多数患者确诊时已进展至中晚期，手术治疗效果较差，而非手术治疗方式因为普遍存在不良反应大，肿瘤选择性低等问题，疗效也不理想，所以目前中晚期HCC治疗仍是临床工作的难点。纳米粒（NP）尺寸小、比表面积大，具有多种独特的理化性质，成为输送药物、基因及细胞活性因子等治疗剂的潜在载体。纳米递送系统以NP为载体，通过功能化修饰，从时间、空间及剂量上调控药物、基因及细胞活性因子等在体内的代谢及转化，在HCC治疗中展现出巨大的潜力。本文主要介绍了几种常见纳米递送系统，包括有机纳米载体、无机纳米载体、外泌体等在HCC治疗中的现状和优势，总结了基于NP的纳米载体治疗HCC的机制，为新型纳米递送系统的研发提供参考。

关键词：肝细胞癌；纳米技术；药物/基因递送系统；靶向治疗

中图分类号： R735.7  文献标识码： A  文章编号：1000-503X（2024）03-0384-09

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15669

Advances in Nanotechnology-Based Drug Delivery Systems in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma

YANG Senlin，XIANG Yang，YANG Yijun

Department of Hepatobiliary Surgery，Haikou Affiliated Hospital of Central South University Xiangya School of Medicine，Haikou 570208，China

Corresponding author：XIANG Yang Tel：18876163917，E-mail：xiangyang200611@126.com

ABSTRACT：Primary liver cancer is one of the most common malignant tumors of the digestive system，of which hepatocellular carcinoma （HCC） accounts for more than 90% of the total cases.The patients with early HCC treated by surgical resection generally demonstrate good prognosis.However，due to the insidious onset，HCC in the vast majority of patients has progressed to the mid-to-late stage when being diagnosed.As a result，surgical treatment has unsatisfactory effects，and non-surgical treatment methods generally have severe side effects and low tumor selectivity.Nanoparticles （NP） with small sizes，large specific surface areas，and unique physical and chemical properties have become potential carriers for the delivery of therapeutic agents such as drugs，genes，and cytokines.The nano-delivery systems with NP as the carrier can regulate the metabolism and transformation of drugs，genes，and cytokines in vivo from time，space，and dose via functional modification，showing great potential in the treatment of HCC.This paper introduces the current status and advantages of several common nano-delivery systems，including organic nano-carriers，inorganic nano-carriers，and exosomes，in the treatment of HCC.Furthermore，this paper summarizes the mechanisms of NP-based nano-carriers in treating HCC and provides reference for the development of new nano-delivery systems.

Key words：hepatocellular carcinoma；nanotechnology；drug/gene-delivery system；targeted therapy

Acta Acad Med Sin，2024，46（3）：384-392

原发性肝癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占90％以上，死亡率约为8.3％［1］。HCC的发病与多种因素相关，如酒精性肝硬化、糖尿病、乙型和丙型肝炎、吸烟、铁超载等［2］。目前HCC的治疗方法主要有手术治疗（肝切除和肝移植）和非手术治疗（化疗栓塞、放疗、微波消融和系统治疗）。早期HCC以手术切除为主，预后较好；然而由于HCC起病隐匿，确诊病例多为中晚期，单纯手术治疗效果较差。系统治疗（如分子靶向药物治疗、免疫治疗、化疗、基因治疗等）是目前治疗中晚期HCC的主要方式，可以控制疾病的进展，延长患者的生存时间，但系统治疗的特异性仍较低，在体内非选择性分布，不良反应大，且易耐药，因此迫切需要探索HCC新疗法以满足临床需求。

纳米载体具有以下主要优势：（1）纳米载体通过表面改性或功能化可以促进药物/基因直接靶向运输至HCC组织并穿透细胞膜屏障，减少非特异性毒性；（2）纳米载体可以实现药物、基因及细胞活性因子等多种治疗剂的共递送，有效增强HCC治疗效果，缓解耐药；（3）一些纳米载体本身的治疗性质和物理特性能够实现药物/基因联合光热治疗等，进一步提高HCC治疗效率［3-5］。近年来，纳米医学在HCC中的研究不断进展，有望成为解决HCC治疗难题的有效手段。

本文主要介绍了基于纳米技术的药物递送系统在HCC治疗中的现状，并总结了几种常见的纳米载体（表1），如有机纳米载体、无机纳米载体、外泌体等在HCC治疗中的应用进展，为新型纳米递送系统的研发提供参考。

1 纳米递送系统

纳米粒（nanoparticles，NP）是由天然或合成的无机或有机高分子材料制成的、粒径在纳米尺度范围的固态微粒，具有尺寸小、比表面积大等特点和多种独特的物理化学特性（如胶体、电磁和光热等）［6］。纳米递送系统以NP为载体，通过功能化修饰，可以从时间、空间及剂量上调控药物、基因及细胞活性因子等在体内的代谢和转化，在HCC治疗中展现出巨大的价值。

脂质体和胶束等是常见的有机NP，可以增加药物溶解度、增强药物渗透和生物利用度，抑制网状内皮系统的摄取并增强HCC细胞的内化作用，提高HCC治疗效果［7］。携带基因/药物的纳米递送系统可以特异性识别肿瘤部位，在肿瘤微环境中（低pH和还原性等）响应性释放基因/药物，从而实现HCC的协同治疗［8-9］。此外，一些常见的无机NP，如金NP、氧化铁、石墨烯、硒及黑磷等，不仅可以作为纳米递送载体，而且由于其表面等离子体效应，还可以作为光热剂或放疗增敏剂，增强HCC治疗效果或提升HCC协同治疗水平［10–12］。

2 用于HCC治疗的常见纳米递送系统

2.1 有机纳米递送系统

有机材料具有高度生物相容性和可生物降解性，但由于其元素多样性较低，缺乏多功能性，大多数有机纳米材料仅可用作治疗剂递送载体。尽管有机纳米递送系统应用范围有限，但在体外和体内治疗HCC的研究中，其有效性还是得到了证实。

2.1.1 聚合物

高分子聚合物由多种简单的结构单元通过共价键重复连接而成，可分为天然高聚物和合成高聚物两大类。常见的高分子聚合物包括聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）、聚乳酸、聚乳酸-乙醇酸、多糖等。聚合物生物相容性好、易于制备及改性，具有良好的生物降解性，因此目前作为纳米载体也已广泛用于各类肿瘤治疗研究［13］。

PEG可以涂覆在NP表面以增加体内循环稳定性，通过化学修饰后可用于治疗剂递送［14］。Tang等［15］开发了一种以PEG为载体、索拉非尼为治疗剂、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican 3，GPC 3）为靶向配体的纳米递送系统，研究发现这种纳米递送系统可以显著抑制肝癌细胞株HepG2（以下简称HepG2）异种移植瘤在裸鼠体内的生长，且无明显不良反应。聚乳酸-乙醇酸具有良好的生物相容性和可控降解性，而d-α-生育酚PEG1000琥珀酸酯的亲水性和乳化作用可增强药物吸收，提高载体稳定性。Dong等［16］通过化学交联法将两者与N-乙酰半乳糖胺结合，合成了一种N-乙酰半乳糖胺-聚乳酸-乙醇酸-d-α-生育酚PEG1000琥珀酸酯NP（以下简称EGPTN），并将具有潜在抗肿瘤作用的大黄素负载于EGPTN上，体外实验结果显示EGPTN具有高细胞毒性和细胞凋亡率，并且在HCC小鼠模型的体内抗肿瘤作用也优于其他组。

Cavallaro等［17］合成了一种基于α，β-聚（N-2-羟乙基）-D，L-天冬氨酰胺的新型阳离子聚合物（以下简称PHEA），能有效递送针对转录因子E2F1的siRNA（以下简称siE2F1），用于HCC的靶向给药。他们将PHEA与二乙三胺（以下简称DETA）和含有半乳糖的PEG衍生物（以下简称PEG-GAL）进行后续衍生化反应，得到聚合物载体PHEA-DETA-PEG-GAL，其中半乳糖作为配体可以靶向高表达去唾液酸糖蛋白受体的HCC细胞。在这些细胞中，PHEA-DETA-PEG-GAL/siE2F1聚合物可诱导转录因子E2F1和其调控基因的表达水平降低，从而抑制细胞增殖。另一项研究［18］合成了一种聚［N-（丙-2-烯酰基）-β-D-乙酰半乳糖胺］-b-聚（N-异丙基丙烯酰胺）的二嵌段共聚物，用于负载阿霉素（Doxorubicin，DOX），这种共聚物组成的NP尺寸均匀、包封率高、粒径可控，并且可在低pH环境中迅速释放DOX，发挥持久有效的抗肿瘤作用。

多糖是由单糖通过糖苷键连接而成的天然聚合物，如壳聚糖、果胶、海藻酸盐、纤维素、淀粉等，作为辅料在制药工程和临床上应用已久，具有无毒、无反应性、良好的生物相容性和易大规模获得及价格相对较低等优势，还可以增加药物的稳定性和生物利用度［19］。Zhan等［20］将四臂PEG苯甲醛和N-羧乙基壳聚糖结合制备了一种可注射水凝胶，可通过pH调控该水凝胶在不同环境下的溶胀和降解，起到药物缓释作用；此外，负载DOX的水凝胶对HepG2细胞的生长有很强的抑制作用，体内抗肿瘤模型实验也表明其在5d内即可显著抑制HCC生长。

聚合物纳米递送系统是生物技术的前沿和热点，然而如何提高靶向药物的包封率、体内稳定性和治疗灵敏度等，仍需进一步研究，目前研究者正致力于通过表面修饰改性、优化载体的合成方式等技术来提高药物靶向性和肿瘤治疗效率（表1）。

2.1.2 脂质体

脂质体是具有类脂质双分子层的微囊泡，主要成分为磷脂和胆固醇，具有生物相容性好、生物可降解和非免疫原性等特点，已广泛用于递送小分子药物和核酸，是一种理想的纳米载体［21］。研究者通过对脂质体进行化学修饰，可实现治疗剂的靶向递送，从而提高HCC的治疗效率。

Li等［22］制备了一种甘草次酸和花生凝集素双配体修饰的DOX脂质体靶向递送系统，用于增强肝肿瘤的靶向性和疗效。实验发现甘草次酸可与HCC细胞膜表面高表达的甘草次酸受体结合，同时HCC细胞膜中的MUC1黏蛋白可以特异性结合花生凝集素，进一步提高了人肝癌SMMC-7721细胞对载体的摄取和积蓄，使该系统能更好地靶向HCC，减少DOX对正常细胞的损伤。靶向配体的稳定性和靶向能力是影响癌症治疗效率中的重要因素，LT7是一种对肿瘤细胞过度表达的转铁蛋白受体，且也是具有高亲和力的多肽。为了提高LT7的稳定性和靶向性，Tang等［23］设计了一种LT7的逆转录类似物（DT7），作为脂质体NP的HCC靶向配体，这种负载多西他赛的脂质体NP，在体内外实验中表现出更强的稳定性和靶向性，同时其抗肿瘤作用也更明显。

非编码RNA在肿瘤的发生发展中具有重要作用，miRNA可以调控HCC生长［24］。研究者利用脂质体将DOX和miR-101共递送至HCC细胞，一方面增强了HCC靶向治疗的敏感性和抗肿瘤活性，另一方面可以通过靶向相关基因调节HCC的增殖、凋亡、迁移/侵袭、耐药和干性等生物学行为；该研究结果显示这种联合治疗在体内外均可产生显著的协同抗肿瘤效应，提高了多重耐药HCC的疗效［25］。为了减少化疗药物的毒性，Zhou等［26］合成了一种3-半乳糖苷酶-3-O-硬脂酰脱氧甘草次酸配体，并用其修饰的脂质体包裹斑蝥素，这种新型靶向载体对HepG2细胞具有更强的细胞毒性和迁移抑制作用。

脂质体作为药物递送载体具有诸多优势，但仍存在包封率低、储存稳定性差、释放控制不良等问题，研究者可通过表面修饰，改善稳定性差、药物缓释不可控等缺点后，开发出真正有效的HCC靶向载体［27］（表1）。

2.1.3 其他有机纳米递送系统

Varshney等［28］使用二肽（精氨酸、α，β-脱氢苯丙氨酸）自组装NP递送系统，并通过装配靶向分子乳糖酸，实现抑癌基因miR-199a-3p的有效递送，使其在Huh7细胞内的水平显著增加，进而抑制了细胞增殖和迁移，并在体外诱导了细胞凋亡和靶基因雷帕霉素靶蛋白的下调，同时在HCC荷瘤裸鼠中也表现出显著的抗肿瘤效果。较大的生物分子（如牛血清白蛋白）也已被用来设计纳米递送系统，并成功地递送姜黄素、DOX和紫杉醇等药物［29］。这些系统的优点是使用常见的蛋白质可以增加该系统在体内的循环时间。此外，Ishiguro等［30］使用了更大的生物结构，从牛奶中分离出100～200 nm的囊泡，并成功用其递送siRNA来治疗HCC。

2.2 无机纳米递送系统

无机纳米递送系统的制备主要包括金属材料及其氧化物、介孔二氧化硅、磁性NP、氧化石墨烯、黑磷等。无机NP不仅尺寸、形态可控性好，比表面积大，而且其光、电、磁等特性有利于实现药物靶向输送、光热协同治疗、体内成像等功能，在肿瘤靶向给药、药物缓释、协同治疗等显示出广阔的应用前景。

2.2.1 金属及其氧化物

金NP具有小尺寸和典型的阴离子电荷，是研究最多的NP之一［31］。金NP不仅可以作为将药物/基因递送到靶向部位的载体，而且由于其表面等离子体效应，也可以作为光热剂或放疗增敏剂［32-33］。

Cai等［34］构建了一种抗miR-221的金NP，用于评价抗miR-221金NP与索拉非尼对肝癌细胞的协同作用。结果表明金NP可通过抑制miR-221/p27/DNMT1信号通路发挥抗肿瘤作用，而且抗miR-221金NP对索拉非尼具有化疗增敏作用，因此金NP可能成为HCC治疗的新选择。此外，银NP也被用于HCC治疗研究，Benyettou等［35］将DOX负载于阿仑膦酸钠包被的银NP，发现DOX负载于阿仑膦酸钠包被的银NP后，在体外的抗肿瘤活性明显高于单独使用DOX。这种银NP还可以容纳其他靶向药物，构成一个通用的纳米递送系统，可明显提高治疗HCC的靶向药物疗效。

金属氧化物NP不仅广泛应用于传感和催化等领域，在生物医学领域也展现出独特且广泛的应用潜力。金属氧化物NP既能充当治疗剂直接参与疾病治疗，又能作为MRI造影剂，从而促进诊断的准确性和治疗的有效性。作为治疗剂，金属氧化物NP可以通过多种机制发挥作用，如某些金属氧化物NP能够通过负载药物并可控释放，实现对病灶区域的靶向治疗，减少对健康组织的损害。此外，金属氧化物NP还能作为光热疗法或光动力疗法的媒介，吸收特定波长的光能后产生热效应或活性氧，杀死肿瘤细胞，如二氧化钛在光照下可以产生自由基，具有杀菌和抗癌作用。在MRI应用上，超顺磁性氧化铁NP由于其优异的磁学性质，能够在外部磁场的作用下改变周围的水分子运动，从而影响MRI信号强度，实现对特定组织或病灶的高对比度成像，对于早期诊断、疾病监测及治疗效果评估具有重要意义［36］。Tang等［37］通过电喷雾技术，制备了DOX-超顺磁性氧化铁-硫酸软骨素/壳聚糖微粒作为HCC治疗的药物递送系统，结果表明其不仅对HCC细胞具有明显的毒性作用，而且还能实现药物缓释。

2.2.2 其他无机纳米递送系统

介孔二氧化硅NP不仅生物相容性好、易于合成，而且还具有高比表面积和大孔率，对小分子药物、蛋白质和基因等有较高的负载量［38］。Ji等［39］将聚多巴胺和两性离子聚合物附载于介孔二氧化硅NP表面组成纳米递送系统，研究表明该纳米递送系统具有较高的载药量和良好的胶体稳定性，经由人肝癌HepG2细胞特异性摄取后，能够在低pH环境中实现药物缓释，显示出优异的HCC治疗能力。此外，氧化石墨烯、黑磷纳米片、硒等具有优异光热转换性能的无机纳米材料可以实现多模式协同治疗，进一步提高HCC治疗效率，如Yin等［40］制备的具有靶向性的多功能氧化石墨烯纳米片，在近红外光照射下可实现基因光热协同治疗，增强肿瘤疗效。

无机NP作为药物/基因递送载体在肿瘤靶向治疗中的作用已在很多研究中证实。通过控制粒子的尺寸和形态，能有效搭载各种治疗药物和抑癌基因；而在附载多种功能化合物后，还可实现药物控释，提高药物利用率，实现诊疗一体化和多模式联合治疗，提高HCC的诊断和治疗效率（表1）。

2.3 外泌体递送系统

外泌体是一类具有脂质双分子层，直径为30～100 nm的细胞外囊泡，广泛分布于人体的各种体液中，可以在特定条件下释放信号分子，介导细胞通讯，调节细胞修复、生长和分化［41］。外泌体具有双层膜结构、低免疫原性和肿瘤归巢能力，成为用于肿瘤治疗的天然载体，在药物/基因递送系统研究中得到了快速发展［42］。

Liang等［43］利用骨髓间充质干细胞来源的外泌体包裹抗肿瘤药物去甲斑蝥素组成纳米递送系统，结果显示其在小鼠HCC模型中表现出归巢效应，对肿瘤细胞的靶向和抑制作用明显，同时该纳米递送系统还可通过增加细胞增殖和抑制细胞氧化应激来修复受损的肝组织。也有研究者利用骨髓间充质干细胞来源的外泌体作为载体，将siGRP78（针对伴侣蛋白GRP78的siRNA）运送到HCC细胞，抑制其体外生长和侵袭［44］。Mahati等［45］设计了一种负载miR-26a的抗GPC 3单链抗体修饰的外泌体，可以有效地将miR-26a递送至GPC 3表达阳性的HCC细胞，通过调节miR-26a下游靶基因的表达来抑制细胞增殖和迁移，在体内显示出良好的抗肿瘤效果。Li等［46］将透明质酸修饰于负载DOX的外泌体，使其可以选择性地到达CD44高表达的肿瘤细胞，诱导肿瘤细胞凋亡。

外泌体作为蛋白质和功能性RNA的天然载体，具有许多优异的特性，如稳定性、生物相容性、生物屏障通透性、低毒性和低免疫原性等，这些使其成为肿瘤治疗剂递送的有力载体。然而，如何大规模生产纯度高、质量可控的外泌体仍是目前面临的最大难题，且外泌体的提取、纯化、鉴定、储存等也无统一标准，因此，研究者需要进一步开发和改进基于外泌体的纳米递送系统，制定一套科学、全面且实用的外泌体提取、纯化、鉴定和储存的标准流程，以实现其临床转化和大规模应用（表1）。

3 基于纳米递送系统的HCC靶向治疗机制

纳米递送系统的靶向方式主要包括被动靶向和主动靶向。被动靶向是一种基于肿瘤内血管渗透的药物聚集方式，影响其效率的因素主要有NP粒径、形态、表面电荷及疏水性等［47］。其主要机制为高通透性和滞留效应，即由于肿瘤组织血管内皮间隙较正常组织宽，NP更容易通过渗透在肿瘤部位聚集［48-50］。

主动靶向是纳米载体进入细胞的主要方式，主要机制是将配体与纳米载体结合，利用其对细胞的亲和作用，通过优先识别或与肿瘤微环境中过度表达或特异性表达的受体结合来实现靶向作用［51］。NP进入机体后，首先通过被动靶向的高通透性和滞留效应在HCC细胞外基质中积聚，再由粒子表面的标志物或配体与靶细胞上的特异性受体结合，刺激细胞膜上的蛋白构象发生变化，随后纳米载体通过内吞作用进入肿瘤细胞，并在特定的肿瘤微环境下释放药物或基因，杀灭肿瘤细胞［52］（图1）。这种特异性配体-受体介导的细胞内递送可以突破机体生物膜屏障，提高NP的输送效率［53］。

HCC细胞表达诸多特异性受体，如去唾液酸糖蛋白受体、GPC 3、叶酸受体等，这些高表达的特异性受体提供了新的靶向结合位点，因此构建具有特异性配体的药物/基因载体成为开发靶向HCC的新型纳米递送系统的关键［54-55］。Pranatharthiharan等［56］制备了一种普鲁兰多糖与DOX负载复合NP递送系统，可与HepG2细胞上去唾液酸糖蛋白受体特异性结合，普鲁兰多糖通过影响肿瘤细胞外基质中胶原蛋白的数量和结构，改善NP对肿瘤细胞的渗透性，同时通过内质网应激介导细胞凋亡，抑制肿瘤生长，实验证明该系统在小鼠HCC模型中显示出良好的减瘤效果。Feng等［57］将一种GPC 3特异性结合肽和索拉非尼负载于纳米载体，结果表明该载体可以改善索拉非尼的水溶性，增加载药量，延长血浆半衰期，实现缓释，具有良好的细胞摄取和抑制肿瘤生长的作用。此外，还有研究利用叶酸修饰的聚氧乙烯聚氧丙烯醚三嵌段共聚物（F127，美国食品药品管理局已批准的一种用于制药的非离子型表面活性剂）负载疏水性的抗肿瘤药物水飞蓟宾，制备了一种靶向纳米胶束，结果表明该胶束可与HCC细胞上的叶酸受体特异性结合，显著提高了水飞蓟宾的治疗效果［58］。

4 结语

基于NP的纳米递送系统一方面可以携带多种药物、基因及细胞活性因子，靶向递送至肿瘤部位，发挥抗肿瘤作用；另一方面还可作为显像剂、光热剂及放疗剂，通过光热联合治疗，提高肿瘤治疗效果。大部分与纳米递送系统相关的研究仍处于实验阶段，临床应用依然面临诸多问题：（1）纳米载体的理化性质、稳定性、生物相容性、可降解性等特性需要进一步优化；（2）还需深入探索肿瘤微环境下HCC与NP之间的相互作用机制，以寻找新的特异性治疗靶点和更敏感的肿瘤响应方式。因此，设计出一种生物相容性好、稳定性高、毒性低的纳米载药体系，准确地将治疗药物/基因高效释放到HCC细胞，仍是未来HCC治疗研究的主要方向，此外研究者还需要进一步探究纳米递送系统进入体内后的有效性和安全性，才能更好地促进其临床转化。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 所有作者都参与文章选题、设计；杨森林：文献搜集、筛选工作；杨森林、杨毅军：起草论文，按编辑部的修改意见进行核修，对学术问题进行解答；杨森林、向杨：论文修订、终审和定稿，并同意对研究工作诚信负责

参 考 文 献

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（收稿日期：2023-05-09）